動物モデルを用いた非ステロイド性消炎鎮痛薬による大腸発癌抑制機構の解明

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11770272
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 岸本 洋輔 鳥取大学, 医学部, 講師 (10273905)
• Keywords: 大腸癌 / APC / β-カテニン / シクロオキシゲナーゼ / 非ステロイド性消炎鎮痛剤 / ラット / アゾキシメタン

Research Abstract

我々は既にこれまでの研究において、ラットにおけるアゾキシメタン(AOM)誘発大腸前癌病変であるaberrant crypt foci(ACF)の存在する大腸粘膜では、発癌物質であるAOMを投与する以前から非ステロイド性消炎鎮痛薬(NASAID)を投与しておくと、AOM投与から4週の時点でACFの発生数が50%程度減少するとともに大腸上皮において大腸発癌抑制に重要な癌抑制遺伝子APCのmRNAの発現が約4〜6倍のレベルで高まっていることを認めていた。そこで、平成11年度の研究ではさらにこの実験系において、ACF発生過程におけるAPC発現細胞あるいはβ-カテニン発現細胞の種類や分布、発現レベルの確認を行った。まずAOM投与から4週の時点で、APC発現細胞を抗APC抗体を用いて免疫組織学的に検討したところ、APC mRNAの発現と同様にNSAIDを投与した群では大腸上皮細胞でAPCの蛋白レベルが2〜3倍程度、明らかに増加していることが判明した。また、β-カテニン発現細胞についても同様の検討をβ-カテニン抗体を用いて行ったが、この時点ではβ-カテニン遺伝子の点突然変異に伴ってみられるというβ-カテニン蛋白の蓄積は大腸を構成するいずれの細胞にも認められなかった。現時点での結果から、NSAID投与によるAPC発現の増加が大腸前癌病変の発生を抑制している可能性が示唆された。今後は、APC蛋白発現やβ-カテニン蛋白発現について大腸癌発生に至る約1年にわたって検討し経時的変化を調べるとともに、大腸発癌に重要な役割をはたしているシクロオキシゲナーゼ遺伝子発現との関連を検討する。