ATP感受性K^±チャネルによるグルコースホメオスターシス制御-ノックアウトマウスによる解析-

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11770640
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 三木 隆司 千葉大学, 大学院・医学研究科, 助手 (50302568)
• Keywords: K_<ATP>チャネル / インスリン分泌 / 糖取込み / GLP-1 / インクレチン / cAMP

Research Abstract

ATP感受性K^+チャネル(K_<ATP>チャネル)は膵β細胞でのインスリン分泌のみならず、神経、筋細胞の興奮性など様々な細胞機能を調節している。申請者らはK_<ATP>チャネル欠損マウス(KOマウス)を作製し、膵β細胞およびインスリン作用の標的組織におけるK_<ATP>チャネルの役割を明らかにする目的で以下の研究を行った。
チャネルのインスリン標的組織での機能解析として、インスリン未処置および処置後の3H-2-Deoxy-glucoseの取込みを各臓器で測定した。その結果、KOマウスにおいてはインスリン非処置時の骨格筋での糖取込みが対象群に比し有意に亢進していた。このことから、K_<ATP>チャネルの持続的閉鎖により骨格筋でのインスリン非依存性の糖取込みが増強することが示された。現在糖取込みの機構について分子レベルで解析中である。また、KOマウスがグルコースによるインスリン分泌がほとんど認められないにもかかわらず随時血糖が正常であることから、K_<ATP>チャネル非依存性にインスリン分泌されていることが予想された。そこで、KOマウスにアミノ酸、糖質、脂質を投与しインスリン分泌を検討したところ、経口のブドウ糖単独負荷ではほとんどインスリン分泌が惹起されないにもかかわらず、アミノ酸、脂質を糖質とともに負荷すると著明なインスリン分泌が認められた。このことから、インクレチン存在下ではK_<ATP>チャネル非依存性ブドウ糖依存性のインスリン分泌を来たしうることが考えられた。これをin vivoで証明する目的で、KOマウスにglucagon-like peptide-1(GLP-1)を処置し、経口ブドウ糖負荷試験を行ったところ、GLP-1負荷により血糖依存性のインスリン分泌が惹起された。このことから、cAMPを介したGLP-1などインクレチンの刺激はK_<ATP>チャネル非依存性にブドウ糖によるインスリン分泌を増強していることが明らかとなった。現在、KOマウスの単離膵島を用いてin vitroのインスリン分泌を解析中である。

Research Products

• [Publications] Mitsuhashi N, et al.: "MTABC3, a novel mitochondrial ABC protein involoved in iron homeostasis"J. Biol Chem in press.
• [Publications] Seino S, et al.: "Diverse roles of K_<ATP> channels learned from Kir6.2 genetically engineered mice"Diabetes. 49. 311-318 (2000)
• [Publications] Kawaki J, et al.: "Unresponsiveness to glibenclamide during chronic treatment induced by reduction of ATP-sensitiye K^+ channel activity"Diabetes. 48. 2001-2006 (1999)
• [Publications] Nishimura M, et al..: "Angiopoietin-3, a novel member of the anigiopoietin family"FEBS Lett. 448. 254-256 (1999)