抗痙攣薬、抗鬱薬のサブスタンス-P受容体、ムスカリン受容体に対する作用解明

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11770878
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 南立 宏一郎 産業医科大学, 医学部, 助手 (50299632)
• Keywords: カルママゼピン / イミプラミン / サブスタンス-P受容体 / 抗コリン作用 / アフリカツメガエル卵母細胞発現系 / 麻酔薬 / アルコール / G蛋白結合受容体

Research Abstract

ペインクリニックにおいては、カルママゼピンなどの抗痙攣薬やイミプラミンなどの抗鬱薬が沈痛作用を目的として広く使用されているが、未だにその作用機序は解明されていない。最近、G蛋白結合受容体であるサブスタンス-P受容体が疼痛発生に関与しているという報告がなされ、カルママゼピンなどの抗痙攣薬やイミプラミンなどの抗鬱薬がサブスタンス-P受容体にどのように作用するか関心がもたれている。更に、これらの抗痙攣薬、抗鬱薬は口渇感などの抗コリン作用があり臨床上問題になっているが、抗痙攣薬、抗鬱薬のムスカリン受容体に対する作用は詳しく解析されていない。一方、アフリカツメガエル卵母細胞発現系は中枢神経系のG蛋白結合受容体に対する薬剤の作用を検討する実験系として広く使用されている。現在まで私達はアフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いて麻酔薬やアルコールのG蛋白結合受容体に対する抑制作用を報告してきた。今回の研究においては抗痙攣薬の沈痛効果及びその副作用の機序解明を詳しく探る目的でアフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いて、(1)抗痙攣薬カルママゼピンと抗鬱薬イミプラミン、デシプラミンが3つのG蛋白結合受容体、サブスタンス-P受容体、ムスカリン受容体M1にいかに作用するかを検討した結果、抗痙攣薬カルママゼピンと抗鬱薬イミプラミン、デシプラミンがサブスタンス-P受容体に対してほとんど影響がなかったにもかかわらず、ムスカリン受容体M1には抑制効果を示したことを明らかにした(この結果は2000年4月の日本麻酔学会総会で報告する予定である)。(2)更に、カルママゼピンとイミプラミンが受容体に作用するのか、あるいは細胞内に作用するのかを検討した結果、Gタンパクを直接刺激するNaF刺激によるCl電流に関しては、ほとんど影響しないことより、イミプラミン、デシプラミンのムスカリン受容体M1に直接作用している可能性が示唆された。現在これらの抑制効果が、燐酸化酵素を介していることが明らかとなっているのかを検討している段階である。(現段階では麻酔薬が何らかの形で細胞内の燐酸化酵素に影響している確証を得てすでに報告している。Mol Pharmacol,53:148-156,1998;J Parmacol Exp Thera Vol.281:1136-1143,1997;Eur J Pharmacol Vol.339:237-244,1997 Anesth Analg 84:190-195,1997)

Research Products

• [Publications] Minami K.,et al.: "Inhibition of 5-Hydrotryptamine type 2A receptor-induced currents by n-alcohols and anesthetics"Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 281. 1136-1143 (1997)
• [Publications] Minami K.,et al.: "Inhibitory effects of anesthetics and ethanol on muscarinic receptors expressed in Xenopus oocytes"European Journal Pharmacology. 339. 237-244 (1997)
• [Publications] Jimi N.,et al.: "Inhibitory eddects of the intravenous anesthetic,ketamine,on rat mesangial cell proliferation"Anesthsia & Analgesia. 84. 190-195 (1997)
• [Publications] Minami K.,et al.: "Effects of ethanol and anesthetics on type 1 and 5 metabotropic glutamate receptors expressed in xenopus laevis oocytes"Molecular Pharmacology. 53. 148-156 (1998)