抗痙攣薬、抗鬱薬のサブスタンス-P受容体、ムスカリン受容体に対する作用解明

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11770878
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 南立 宏一郎 産業医科大学, 医学部, 助手 (50299632)
• Keywords: カルママゼピン / イミプラミン / サブスタンス-P受容体 / アフリカツメガエル卵母細胞発現系 / 麻酔薬 / 燐酸化酵素 / G蛋白結合受容体

Research Abstract

ペインクリニックにおいては、カルママゼピンなどの抗痙攣薬やイミプラミンなどの抗鬱薬が鎮痛作用を目的として広く使用されているが、未だにその作用機序は解明されていない。最近、G蛋白結合受容体であるサブスタンス-P受容体が疼痛発生に関与しているという報告がなされ、カルママゼピンなどの抗痙攣薬やイミプラミンなどの抗鬱薬が、サブスタンス-P受容体にどのように作用するか関心がもたれている。さらに、これらの抗痙攣薬、抗鬱薬は口渇感などの抗コリン作用があり臨床上問題になっているが、抗痙攣薬、抗鬱薬のムスカリン受容体に対する作用は詳しく解析されていない。
一方、アフリカツメガエル卵母細胞発現系は、中枢神経系のG蛋白結合受容体に対する薬剤の作用を検討する実験系として広く使用されている。今回の研究においては抗痙攣薬の鎮痛効果、及びその副作用の機序を詳しく探る目的でアフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いて、(1)抗痙攣薬カルママゼピンと抗鬱薬イミプラミン、デシプラミンが、G蛋白結合受容体(サブスタンス-P受容体、ムスカリン受容体M1)にいかに作用するかを検討した結果、抗痙攣薬カルママゼピンと抗鬱薬イミプラミン、デシプラミンがサブスタンス-P受容体に対してはほとんど影響がなかったにもかかわらず、ムスカリン受容体M1には抑制効果を示したことを明らかにした(この結果は2000年度日本麻酔学会総会で発表)。(2)さらに、カルママゼピンとイミプラミンが受容体に作用するのか、あるいは細胞内に作用するのかを検討した結果、G蛋白を直接刺激するNaF刺激によるCl電流に関してはほとんど影響しないことより、イミプラミン、デシプラミンのムスカリン受容体M1には抑制効果は直接作用している可能性が示唆された。現在これらの抑制効果が、燐酸化酵素を介していることが明らかとなっているのかを検討している段階である。現段階では麻酔薬が何らかの形で細胞内の燐酸化酵素に影響している確証を得てすでに報告している(Mol Pharmacol,53:148-156,1998;J Parmacol Exp Thera Vol.281:1136-1143,1997 Eur J Pharmacol Vol.339:237-244,1997 Anesth Analg 84:190-195,1997)。さらに、今後は麻酔薬に限らず、筋弛緩薬、循環作動薬などの細胞内への影響を観察していく予定である。

Research Products

• [Publications] Hara K., et al.: "The prolonged effect of a muscle relaxant in a patient with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy"Anesthesia & Analgesia. 90・1. 224-226 (2000)
• [Publications] Uryu K., et al.: "Inhibition by neuromuscular blocking drugs of norepinephrine transporter in cultured bovine adrenal medullary cells"Anesthesia & Analgesia. 91・3. 546-551 (2000)
• [Publications] Hara K., et al.: "Dual effects of intravenous anesthetics on the function of norepinephrine transporters"Anesthesiology. 93・5. 1329-1335 (2000)
• [Publications] Segawa K., et al.: "Inhibity effects of nicorandil on rat mesangial cell proliferation by cyclic GMP-dependent mechanism"Nephron. (in press).
• [Publications] Hara K., et al.: "Dual effects of intravenous anesthetics on the function of noepinephrine transporter"Anesthesiology. (in press).
• [Publications] Minami K., et al.: "Adrenomedullin inhibits the pressor effects and decrease in renal blood flow induced by norepinephrine or angiotensin II in anesthetized rats"Japanese Journal of Pharmacology. (in press).