含窒素五環性骨格を有する抗腫瘍活性物質マダンガミンAの全合成研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11771396
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 山崎 直毅 東京薬科大学, 薬学部, 講師 (30277264)
• Keywords: madangamine A / 海洋性アルカロイド / 2-azatricyclo[3.3.1]nonane / 抗腫瘍活性 / anti-Bredt iminium ion / 橋頭位イミニウム / Xestosponigia ingens

Research Abstract

マダンガミンAはXestospongia ingensから単離された、抗腫瘍細胞活性を有し、現在まで知られていないユニークな5環性構造を有する海洋性アルカロイドである。マダンガミンAの合成を行うにあたり3環性基本骨格合成法の確立を初めに行い、次にマクロ環部分構築により5環性構造へ誘導することを基本戦略とし、本年度において以下の研究結果を得た。シクロヘキサジエンよりcis-水酸基導入反応を経て4-(benzyloxy)-2-cyclohexen-1-oneを調製し、これに対してシアノ酢酸エチルを用いてマイケル付加を行ったところエノラートとベンジルオキシ基とのキレート形成による立体規制を受け、cis-付加体が優先して生成することが判明した。マダンガミンAの四級炭素部分の構築はエステル、ニトリルを持つ三級炭素に塩基存在下ホルムアルデヒドを作用さることにより達せられ、ethyl 2-[2-(benzyloxy)-5-oxocyclohexyl]-2-cyano-3-hydroxy-propanoateが得られた。引き続き官能基変換ののち酸性条件下接触水素化反応を行い、橋頭位イミニウムイオンを経由する環化反応により本合成計画の重要中間体[6-(benzyloxy)-4-(hydroxymethyl)-2-azabicyclo[3.3.1]non-4-yl]methanolまでの合成を行った。