シスプラチン耐性因子の検索とその耐性獲得機構の解明

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11771420
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 古地 壯光 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教務職員 (00302167)
• Keywords: 酵母 / シスプラチン / 薬剤耐性 / 転写因子

Research Abstract

我々は今までに、酵母にシスプラチン耐性を与える因子としてCin5およびYdr259cを見いだすことに成功している。両因子の相同性は酵母の蛋白質中最も高く、また共にbZip構造を持つことから転写因子と考えられた。そこで両因子の細胞内局在を調べたところ、両因子は共に核に局在していることが明らかとなった。また転写活性化能について検討したところ、Ydr259cには転写活性化能が認められたが、Cin5ではほとんど認められなかった。一方、同様にbZip構造を持ち、酵母にジアミド等様々な薬毒物に対して耐性を与える転写因子としてyAP-1が知られている。Cin5およびYdr259cはyAP-1との相同性も高く、またCin5はyAP-1のDNA結合配列に結合活性があることが最近報告されたことから、yAP-1との相互作用が両因子によるシスプラチン耐性獲得に何らかの関係がある可能性が考えられた。そこで、シスプラチン耐性にyAP-1が関与しているか調べる目的で、野性株およびyAP-1欠損酵母を用いてシスプラチン感受性を検討した。その結果、Cin5およびYdr259cによりもたらされるシスプラチン耐性が、yAP-1欠損酵母を用いてシスプラチン感受性を検討した。その結果、Cin5およびYdr259cによりもたらされるシスプラチン耐性が、yAP-1活性への影響を調べてみたところ、両因子はジアミドにより誘導されるyAP-1の転写活性を抑制することが明らかとなった。また実際にCin5およびYdr259c欠損酵母はジアミドに対し耐性を示し、この耐性はyAP-1を同じに欠損させると認められなかった。以上のことから、Cin5およびYdr259cはyAP-1のリプレッサーとして働き、このことがシスプラチン耐性獲得に何らかの関わりを持っている可能性が示唆された。