1999 Fiscal Year Annual Research Report

薬物の代謝に関与するP450各分子種の寄与率の定量的評価

Research Project

Project/Area Number	11771468
Research Institution	Kanazawa University
Principal Investigator	中嶋美紀金沢大学, 薬学部, 助手 (70266162)
Keywords	薬物相互作用 / 薬物代謝 / チトクロムP450 / CYP / ヒト胚ミクロソーム
Research Abstract	抗アレルギー薬であるアゼラスチンはヒトにおいて主にN-脱メチル化を受けてデスメチルアゼラスチンへと代謝される。これまでに、このN-脱メチル化反応には CYP3A4,CYP2D6,CYP1A2が関与することを明らかにしている。本研究では、発現系ミクロソームとヒト肝ミクロソームにおけるP450各分子種の特異的酵素活性の比(Relative Activity Factor,RAF)を用いてアゼラスチンN-脱メチル化に関与する分子種の寄与率を算出した。バキュロウイルス感染昆虫細胞発現系ミクロソームは各ロットによってNADPH-P450還元酵素活性やチトクロムb_5含量が異なるため、その発現量が寄与率の定量的予測に影響を及ぼすか検討するため、各3つのロットで比較した。また、指標とする特異的酵素活性の違いが定量的寄与率算出に影響しないか検討するため、CYP1A2はエトキシレゾルフィンO-脱エチル化酵素活性とフェナセチンO-脱エチル化酵素活性、CYP2D6はブフラロール1'-水酸化酵素活性とデブリソキン4-水酸化酵素活性、CYP3A4はテストステロン6β-水酸化酵素活性とミダゾラム1'-水酸化酵素活性を指標とした。その結果、発現系ミクロソームのロットおよび指標活性を変更しても定量的予測結果は一致したため、RAFによりP450各分子種の寄与率を定量的に予測できることが明らかになった。ヒト肝ミクロソームにおけるアゼラスチンN-脱メチル化反応に対し、CYP3A4の寄与率が最も大きく、ついでCYP2D6、CYP1A2が触媒することを明らかにした。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Nakajima M. et al.: "Inhibitory effects of azelastine and its metabolites on drug oxidation catalyzed by human cytochrome P-450 enzymes"Drug Metabolism and Disposition. 27・7. 792-797 (1999)
[Publications] Nakajima M. et al.: "Azelastine N-demethylation by cytochrome P-450 (CYP)3A4,CYP206,and CYP1A2 in human liver microsomes: evaluation to approach to predict the contribution of multiple CYPs"Drug Metabolism and Disposition. 27・12. 1381-1391 (1999)
[Publications] Nakajima M. et al.: "Genetic polymorphism in the 5'-flanking region of human CYP1A2 gene : effects on the CYP1A2 inducibility in humans"Journal of Biochemistry. 125・42. 803-808 (1999)
[Publications] Nakajima M. et al.: "Effects of chronic administration of glucocorticoid on midazolam pharmacokinetics in humans"Therapeutic Drug Monitoring. 21・5. 507-513 (1999)
[Publications] Nakajima M.Et al.: "Activation of phenacetin O-deethylase activity by α-naphthoflavone in human liver micosomes"Xenobiotica. 29・9. 885-898 (1999)
[Publications] Nakajima M. et al.: "Isoform selective inhibition and inactivation of human cytochrome P450s by methylenedioxyphenyl compounds"Xenobiotica. 29・12. 1191-1201 (1999)

1999 Fiscal Year Annual Research Report

薬物の代謝に関与するP450各分子種の寄与率の定量的評価

Principal Investigator

中嶋 美紀 金沢大学, 薬学部, 助手 (70266162)

Research Products

[Publications] Nakajima M. et al.: "Inhibitory effects of azelastine and its metabolites on drug oxidation catalyzed by human cytochrome P-450 enzymes"Drug Metabolism and Disposition. 27・7. 792-797 (1999)

[Publications] Nakajima M. et al.: "Azelastine N-demethylation by cytochrome P-450 (CYP)3A4,CYP206,and CYP1A2 in human liver microsomes: evaluation to approach to predict the contribution of multiple CYPs"Drug Metabolism and Disposition. 27・12. 1381-1391 (1999)

[Publications] Nakajima M. et al.: "Genetic polymorphism in the 5'-flanking region of human CYP1A2 gene : effects on the CYP1A2 inducibility in humans"Journal of Biochemistry. 125・42. 803-808 (1999)

[Publications] Nakajima M. et al.: "Effects of chronic administration of glucocorticoid on midazolam pharmacokinetics in humans"Therapeutic Drug Monitoring. 21・5. 507-513 (1999)

[Publications] Nakajima M.Et al.: "Activation of phenacetin O-deethylase activity by α-naphthoflavone in human liver micosomes"Xenobiotica. 29・9. 885-898 (1999)

[Publications] Nakajima M. et al.: "Isoform selective inhibition and inactivation of human cytochrome P450s by methylenedioxyphenyl compounds"Xenobiotica. 29・12. 1191-1201 (1999)

中嶋美紀金沢大学, 薬学部, 助手 (70266162)