新規酸化LDL受容体LOX-1の病態生理学的意義に関する研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11838008
• Research Institution: KYOTO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 久米 典昭 京都大学, 医学研究科, 講師 (20252455)
• Keywords: 動脈硬化 / 高脂血症 / 酸化LDL / スカベンジカー受容体 / アポトーシス / LOX-1 / Bax / Bcl-2

Research Abstract

酸化低比重リポ蛋白質(LDL)が動脈硬化惹起性リポ蛋白質として注目されている。我々は血管内皮細胞に発現する新規の酸化LDL受容体LOX-1を同定し、解析を進めた。そして、LOX-1は酸化LDLに結合するもののアセチル化LDLには結合しないこと、TNFaなどの炎症性サイトカインや血流シアストレスで発現が誘導されること、また、マクロファージや、活性化された血管平滑筋細胞でも発現されること、さらに、ヒトの動脈硬化病変では、進行した病変の内膜に集まるマクロファージおよび平滑筋細胞に、また初期病変を被う血管内皮細胞に発現されることなどを見いだした。このように、LOX-1は生体内でも動脈硬化発症に重要な役割を果たしている可能性が示唆されているが、本年度の研究では、LOX-1を介した酸化LDLの取り込みが、細胞の機能をどのように改変させているかを、平滑筋細胞に焦点をあて検討した。培養血管平滑筋細胞は酸化LDLを取り込み、アポトーシスに陥るが、その分子機構として酸化LDLによりBaxが誘導されBcl-2の発現が低下することが示されている。われわれは、LOX-1の機能遮断抗体を用いることにより、この経路にLOX-1を介した酸化LDLの取り込みあるいは結合が関与することが示された。また、実際にヒトの動脈硬化病変において、LOX-1の発現とBaxの発現される部位が一致することが、免疫組織蛍光抗体法で明らかとなった。平滑筋細胞のアポトーシスは、プラークの破綻と急性冠動脈症候群の発症に重要と考えられているが、このように、LOX-1を介した酸化LDLの取り込みが、主要な役割を担うことが示された。

Research Products

• [Publications] Takatoshi Murase Noriaki Kume et al: "Identification of soluble forms of lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1"Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. vol.20. 715-720 (2000)
• [Publications] Hiroharu Kataoka Noriaki Kume et al: "Biosynthesis and post translatinal processing of lectin-like oxidized LDL receptor-1 (LDX-1)"The Journal of Biological Chemistry. vol.275. 6573-6579 (2000)
• [Publications] Manabu Minami Noriaki Kume et al: "Transforming growth factor β1 increases the expression of lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1"Biochem.Biophys.Res.Commun.. vol.272. 357-361 (2000)
• [Publications] Takeshi Shimaoka Noriaki Kume et al: "Molecular cloning of a novel scavenger receptor for phosphatidyserine and oxidized low density lipoprotein SP-PSOX, on maco phay"The Journal of Biological Chemisty. vol.275. 40663-40666 (2000)
• [Publications] Hiroharu Kataoka Noriaki Kume et al: "Oxidized low density lipoprotein (Ox-LDL) modulates Bax/Bcl-2 through lectin-like Ox-LDL receptor-1 in vascular smoot musc cel"Arteriosclerosis, Thrombosi, and Vascular Bilolgy. (印刷中). (2001)
• [Publications] Takashi Shimaoka Noriaki Kume et al: "LOX-1 supports Gram.positive and Gram.negative bacteria"The Journal of Immunology. (印刷中). (2001)