低酸素下放射線照射で活性化されるFdUrd系プロドラッグの抗腫瘍効果に関する研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11877152
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 芝本 雄太 京都大学, 医学研究科, 助教授 (20144719)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西本 清一 京都大学, 工学研究科, 教授 (10115909)
• Keywords: プロドラッグ / フルオロデオキシウリジン / 放射線還元

Research Abstract

我々は以前より、放射線照射によって活性化されて5-FUを放出するプロドラッグについて検討を加えてきた。このプロドラッグは、低酸素照射の際に生ずる水和電子を取り込むことによって、側鎖を遊離して5-FUとなるが、in vivoにおける有効性は十分とは言えなかった。そこで5-FUよりも強力な抗癌剤である5-フルオロ-2′-デオキシウリジン(FdUrd)に着目し、同様の機序で活性化されるプロドラッグを数種類合成した。これらの化合物は、FdUrdの3位のNに種々の2-oxoalkylタイプの側鎖を結合させたものである。なかでも、2-oxopropylタイプの側鎖を持つOFU101と5員環の側鎖を持つOFU106について詳しく検討した。OFU101と106は、低酸素下照射によって、5-FUのプロドラッグとほぼ同様の効率でFdUrdを遊離した。またこれらのプロドラッグを低酸素下で照射した後、P388細胞と接触させると著明な殺細胞効果が観察された。これは5Gy以下の低線量においても認められた。ただし細胞系によっては、FdUrdの効果が5-FUの効果と変わらないか、若干劣る場合もあったため、FdUrdのプロドラッグの優れた効果は普遍的なものではない可能性も考えられた。EMT6腫瘍を移植したBalb/cマウスに対して、15-20Gyの照射前にOFU106を腹腔内投与すると、照射単独群に比べて、若干の腫瘍増殖遅延が認められた。しかしその効果は臨床応用可能なほど高くはないと考えられた。したがって、今後はマイトマイシンCなどのさらに強力な抗癌剤のフロドラッグ化の検討を進めることが望ましいと考えられた。

Research Products

• [Publications] Shibamoto Y 他: "A novel class of antitumor prodrug, 1-(2'-oxopropyl)-5-fluorcuracil (OFU001) that releases 5-fluorouracil upon hypoxic irradiation"Japanese Journal of Cancer Research. 91・4. 433-438 (2000)
• [Publications] Shibamoto Y. 他: "In vivo evaluation of a novel antitumor prodrug, 1-(2'-oxopropyl)-5-fluorouracil (OFU001), which releases 5-fluorouracil upon hypoxic irradiation "International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 49・2. 407-413 (2001)
• [Publications] Mori M,Nishimoto S 他: "Stereoelectronic effect on one-electron reductive release of 5-fluorouracil from 5-fluoro-1-(2'-oxccycloalkyl) uracils as a new class of radiation-activated prodrugs"Journal of Organic Chemistry. 65・15. 4641-4647 (2000)