胎盤でのトリプトファン酵素添加酵素阻害は果して流産の原因となるか?

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11877288
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: 河野 一郎 川崎医科大学, 医学部, 教授 (30108146)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 刀祢 重信 川崎医科大学, 医学部, 助教授 (70211399) ; 湊川 洋介 川崎医科大学, 医学部, 教授 (50094678) ; 藤原 恵一 川崎医科大学, 医学部, 助教授 (20238629) ; 石川 哲也 川崎医科大学, 医学部, 助手 (90221754)
• Keywords: 母体 / 胎児 / 免疫寛容 / トリプトファン / 酸素添加酵素 / 妊娠 / 胎盤

Research Abstract

妊娠時に母体と胎児間に拒絶反応が起こらない、いわゆる免疫寛容、の謎に対し、これまで多くの仮説が提唱されては消えていった.1998年にMunnらがSciece誌上で、必須アミノ酸であるトリプトファンを分解するインドールアミン酸素添加酵素(以下IDOと略す)がこの免疫寛容の主役であることを提唱した。彼らは、正常妊娠時にIDOが胎盤で急激に働くことにより局所的にトリプトファンを枯渇させ、その結果、母体側の免疫拒絶を担うTリンパ球が機能不全に陥ると考えた。IDO阻害剤を妊娠マウスに投与すると免疫学的に異なる胎児のみが流産するという現象を彼らは報告している。
我々はMunnらの仮説を検証し、トリプトファン代謝の急激な昂進が免疫寛容の主体であり、それを担う遺伝子がIDOであるか否かを解明したい。
1)マウス正常発生(胎盤)でのIDO活性の変化をHPLC法で測定した。
妊娠5.5日から検出でき、6.5から7.5日目に最も高い活性を示し、その後急速に減少した。
2)IDO蛋白の発生過程における量的変化をウエスタンブロット法によって解析した。
妊娠10.5日目にピークを示した。
3)IDO遺伝子の発現量は経時的変化をノーザンブロットおよびRT-PCR法で測定した。
mRNAの発現は7.5日から認められ、8.5日目にピークを示し、14.5日以降では認められなかった。
以上 トリプトファン分解酵素活性とIDOの蛋白質および遺伝子レベルでの発現とに齟齬がある結果が得られた。今後、妊娠初期に高発現しているトリプトファン分解酵素が何物であるのか、またこのトリプトファン分解酵素が胎盤中で何処に発現されているのか等を先ず明かにしたい。