2000 Fiscal Year Annual Research Report

新たに見い出した抗糖尿病薬結合タンパク質の同定と動脈硬化抑制薬開発の検討

Research Project

Project/Area Number	11877386
Research Institution	Kumamoto University
Principal Investigator	中山仁熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	國安明彦熊本大学, 薬学部, 助手 (90241348) 甲斐広文熊本大学, 薬学部, 助教授 (30194658)
Keywords	スルホニルウレア / グリベンクラミド / マクロファージ / CD36 / スカベンジャー受容体 / ACAT / コレステロール代謝
Research Abstract	申請者らは糖尿病治療薬スルホニルウレア剤(SU剤)の受容体分子探索の過程で、SU剤glibenclamide(GB)で光アフィニティラベルされる新しいタンパク質として、マクロファージ(MΦ)のCD36分子を見い出した。この興味深い知見を端緒として、本研究ではMΦや脂肪細胞における脂質およびコレステロール代謝の点から解析し、またその結果を活かした新しいタイプの動脈硬化抑制薬開発の可能性を検討した。2年間で得られた結果は以下の通りである。 (1)MΦおよびCD36遺伝子を強制発現したCHO細胞によるox-LDLの取り込みと分解活性を、GBは有意に阻害することが示された。 (2)MΦにおいて、コレステロール代謝に深く関わるキー酵素ACATの活性もGBにより阻害するとの興味深い知見を得たが、いくつかの新規SUアナローグの比較より、疎水性の高い化合物が強い阻害活性をもつ傾向を示すことがわかった。 (3)脂肪細胞においても、GBをはじめとするSU剤は、CD36(=FAT)を介すると考えられる中鎖脂肪酸・オレイン酸の細胞内取り込みを阻害した。その阻害能は、膵β細胞でのインスリン分泌活性能とは対応していないこともわかった。 (4)以上の結果から、SU剤は新しいタイプの動脈硬化抑制薬のプロトタイプとなる可能性が強く示唆された。今後この方向で研究を展開し、新規動脈硬化抑制薬の開発を目指したい。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] H.K.Motoike et al.: "A region in IVS5 of the human cardiac L-type calcium channel is required for the use-dependent block"J.Biol.Chem.. 274(14). 9409-9420 (1999)
[Publications] A.Kuniyasu et al.: "A new scorpion toxin (BmK-PL) stimulate Ca^<2+>-release channel activity of the sketetal-muscle nyamodine receptor"Bilchem.J.. 339. 343-350 (1999)
[Publications] K.Furuta et al.: "[^<35>S]S-[5-(4-benzoylphenyl) pentyl] glutathione : A versatile radioligand targeting GS-X pump"Bioorg.Med.Chem.Lett. . 9. 2661-2666 (1999)
[Publications] V.T.G.Chuang et al.: "Helix 6 of subdomain IIIA of HSA is the region primarily photolabeled by ketoprofen"Biochim.Biophys.Acta. 1434. 18-30 (1999)
[Publications] N.Ohgami et al.: "Glibenclamide acts as an inhibitor of acyl-CoA : cholesterol acyltransferase enzyme"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 277. 417-422 (2000)
[Publications] N.Ohgami et al.: "CD36, a member of the class B scavenger receptor family, as a receptor for advanced glycation end products"J.Biol.Chem.. 276(5). 3195-3202 (2001)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

新たに見い出した抗糖尿病薬結合タンパク質の同定と動脈硬化抑制薬開発の検討

Principal Investigator

中山 仁 熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863)

Research Products

[Publications] H.K.Motoike et al.: "A region in IVS5 of the human cardiac L-type calcium channel is required for the use-dependent block"J.Biol.Chem.. 274(14). 9409-9420 (1999)

[Publications] A.Kuniyasu et al.: "A new scorpion toxin (BmK-PL) stimulate Ca^<2+>-release channel activity of the sketetal-muscle nyamodine receptor"Bilchem.J.. 339. 343-350 (1999)

[Publications] K.Furuta et al.: "[^<35>S]S-[5-(4-benzoylphenyl) pentyl] glutathione : A versatile radioligand targeting GS-X pump"Bioorg.Med.Chem.Lett. . 9. 2661-2666 (1999)

[Publications] V.T.G.Chuang et al.: "Helix 6 of subdomain IIIA of HSA is the region primarily photolabeled by ketoprofen"Biochim.Biophys.Acta. 1434. 18-30 (1999)

[Publications] N.Ohgami et al.: "Glibenclamide acts as an inhibitor of acyl-CoA : cholesterol acyltransferase enzyme"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 277. 417-422 (2000)

[Publications] N.Ohgami et al.: "CD36, a member of the class B scavenger receptor family, as a receptor for advanced glycation end products"J.Biol.Chem.. 276(5). 3195-3202 (2001)

中山仁熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863)