2000 Fiscal Year Annual Research Report
イムノフィリンリガンドによる神経栄養因子の産生誘導
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11878158
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
古川 昭栄 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90159129)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新田 淳美 岐阜薬科大学, 薬学部, 助手 (20275093)
野元 裕 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教授 (80164747)
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| Keywords | 脊髄損傷 / イムノフィリン / サイクロスポリンA / グリア細胞株由来神経栄養因子 / ラット / 遺伝子導入 / 酵素免疫測定法 / 脳由来神経栄養因子 |
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| Research Abstract |
わが国でも脳死状態の患者からの臓器移植が可能となり、新しい医療が幕をあけた。臓器移植では、拒絶反応を防ぐために欠かすことの出来ない薬剤である。免疫抑制剤が生体内で結合する部位はイムノフィリンと総称され、当初はT細胞の細胞質に存在することが報告されていた。しかし、免疫系の約100倍のイムノフィリンが脳に発現していることが見出され、その役割について注目されている。我々は、これらイムノフィリンが神経栄養因子的に働いているのではないかと仮説をたて、本研究をおこなった。
サイクロスポリンやタクロリムスのようなイムノフィリンリガンドをラットやマウスに連続投与すると脳内で脳由来神経栄養因子やグリア細胞株由来神経栄養因子ことやパーキンソンモデルマウスに投与するとドパミン作動性神経系の障害を保護することを昨年までに見出した。
しかし、これらの免疫抑制剤は、免疫抑制効果を併せ持つため、中枢変性疾患の治療薬としての候補化合物にはなりえない。そこで、今年度はそれらの結合タンパクとの結合部位に注目して、ジペプチドの神経栄養因子の産生誘導効果について検討した。
Leu-ILe,Leu-Pro等のジペプチドを作成した。これらを培養ラット神経細胞に添加したところ、いくつかの種類の神経栄養因子の産生が誘導された。また、培養神経の細胞死を有意に抑制した。さらに、これらペプチドには免疫抑制効果は全く観察されなかった。
今年度の本研究において、免疫抑制作用のないイムノフィリンリガンドの開発に成功した。次年度は、これらジペプチドを、中枢変性疾患モデルマウスに投与した場合の作用について検討したいと考えている。
本研究の結果は、今まで抜本的な治療法が存在しなかったアルツハイマー病やパーキンソン病の患者に対して大きな福音をもたらすと考えられる。
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[Publications] Fukuta et al.,: "Difference in toxicity of amyloid b peptide with aging in relatuin to nerve growth factor contenr in rat brain"Journal of Neuronal Transsmission. (In press). (2001)
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[Publications] Ikemoto et al.,: "Dietary n-3 fatty acid deficiency decreases nerve growth factor content in rat hippocampus"Neuroscience Letters. 285. 99-102 (2000)
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[Publications] 新田淳美と古川昭栄: "神経栄養因子(特集;アルツハイマー病と異常蛋白沈着による痴呆症をめぐる最近の話題)"Pharma Medica. 18. 87-93 (2000)
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[Publications] Kawakami et al.,: "Increase in neurotrophin-3 expression followed by Purkinje cell degeneration in the adult rat cere"Journal of Neuroscience Research. 62. 668-674 (2000)
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[Publications] Fukumitsu et al.,: "Aberrant expression of neurotrophic factors in the ventricular progenitor cells of infant congenitally hydrocephalic rats."Childs Nervous System. 16. 516-521 (2000)
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[Publications] Nomoto et al.,: "Balance of two secretion pathway of nerve growth factor in PC12 cells changed during the progression of their differentiation, with a decrease in in constitutive secretion in more differentiated cells"Journal of Neuroscience Research. 59. 634-642 (2000)
