2011 Fiscal Year Annual Research Report
アリールケトン構造を有する非ペプチド型SARSウイルスプロテアーゼ阻害剤の開発
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11F01104
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
林 良雄 東京薬科大学, 薬学部, 教授
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
PILLAIYAR THANIGAIMALAI 東京薬科大学, 薬学部, 外国人特別研究員
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| Keywords | 重症急性呼吸器症候群 / 創薬化学 / プロテアーゼ阻害剤 / SARS / 医薬品化学 / ペプチド / カロリメトリー / アリールケトン |
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| Research Abstract |
受入研究者の研究室における現在までの研究から、システインプロテアーゼを阻害できる新しい阻害機構として、親電子性アリールケトン構造が有効であることを確認し、P1部位側鎖部にピロリドン型環状構造を有するアミノ酸誘導体およびカルボキシル基部分をにチアゾール-2-ケトンを導入したトリペプチド型化合物(Cbz-Val-Leu-amino-3-oxo-3-(thiazol-2-yl)propyl)pyrrolidin-2-one)が、比較的良好なウイルスプロテアーゼ阻害活性を有することが解っていた。実用的化合物の創製に向けその阻害活性向上のために、平成23年度はP4部位およびアリールケトン部位の構造活性相関を進めた。アリールケトン部のコンピュータモデリングから、S1'部位に余分な空間が残っていることが示唆されたため、複数の置換チアゾール構造に変換した結果、フェニル基を1つ増やしたベンゾチアゾール構造が活性向上に寄与することを見いだした。そこでこの骨格をP1'に固定し、P4構造について約20種類の誘導体の合成を実施した。その結果、親水性構造をP4位に有するトリペプチド誘導体が10nMレベルの強い阻害活性(Ki)を示すことを見いだすに至った。一方、活性が向上した化合物に関しては、共同研究者の米国Johns Hopkins大 Ernesto Freire教授の下で、等温滴定型熱量計(ITC)を用いたカロリメトリーにより分子間相互作用解析を実施した。その結果、P4位にp-hydroxyphenoxyacetyl基を有する誘導体は、薬剤としてより有効であるエンタルピーの寄与により酵素と結合を形成する誘導体であることが示唆された。今後さらにこれらの誘導体を基に構造活性相関を展開する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度の研究において、10nMレベルの阻害活性を有するトリペプチド型阻害剤を創製できたことは、非常に意義深い。また、具体的な阻害マシーナリー機構として、酵素の活性中心のSH基と反応する電子吸引性のカルボニル構造であるアリールケトン構造を計画したが、当該構造が強力な阻害活性発現に有効に機能することを示すことが出来た。さらに、ITCによる熱力学的解析により、今後さらに優良なエントロピー駆動型阻害剤開発への候補化合物設計に大きなヒントを得る結果となった。したがって、本研究はおおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の研究では、強力なトリペプチド型阻害剤の獲得に成功した。得られた成果は論文等で発表を行なう予定である。一方、創薬的により有意義な分子の創出として、その分子量をさらに低下させる必要がある。そこで、今後アミノ酸残基を1つ減らしたジペプチド型阻害剤の開発へ徐々に移行したい。プレリミナリーではあるが、ジペプチド型阻害剤として、現在60nMレベルのKiを有するジペプチド型阻害剤が出来上がって、この活性を更に10倍向上させられるような化合物を創製したい。活性の高い阻害剤に関しては、当該プロテアーゼとのX線結晶解析等を実施したい。
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