2012 Fiscal Year Annual Research Report
心臓型アデニル酸シクラーゼとEpacを治療標的にした新しいベータ遮断薬の開発
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11F01418
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
石川 義弘 横浜市立大学, 医学研究科, 教授
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金 美花 横浜市立大学, 医学研究科, 外国人特別研究員
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| Keywords | 不整脈 / 誘発条件 |
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| Research Abstract |
アデニル酸シクラーゼは、各種ホルモンや神経伝達物質の標的酵素として、細胞内においてcAMPを産生する酵素である。心臓のカテコラミン受容体の主体をなすβ受容体の阻害剤であるβ遮断剤は、心臓での交感神経刺激を抑制する薬剤として、心不全や不整脈の治療薬として多方面で使用されている。しかしながら肺や中枢にも発現するために、肺気腫や気管支ぜんそく患者においては、使用禁忌であるとされる。しかしながら、心臓にのみβ遮断剤が作用するようにすれば、この副作用は軽減されるはずである。アデニル酸シクラーゼの多数のサブタイプのうち、心臓型と呼ばれる5型サブタイプは、しんぞうとくいてきに発現することが知られている。従ってこの5型サブタイプを選択的に抑制することが出来れば、その下流因子のシグナルも含めて抑制できる。本申請では、5型サブタイプの選択抑制が、下流の酵素シグナルであるEpac系の抑制変化を、Epacサブタイプとの関連において検討した。マウスにおいて心臓不整脈の亢進モデルを作成をおこなった。作成に当たっては、心房ページングを、食道ペーシングモデルにおいて施行するモデルを作成した。これまでの報告においても心臓不整脈モデルは様々なタイプが模索されているが、薬理効果において実証されているものは少ない。そこで一過性の心房細動モデルの作成を念頭に、電極カテーテルを用いて誘発特性の検討をおこなった。誘発条件の検討においては、マウスの管理状態、付随する条件検討を中心に行った。様々なカテコラミン誘発性刺激を負荷したところ、ノルアドレナリンの刺激を事前に加えることにより、マウスの不整脈の誘発が亢進し、さらに持続時間が亢進することが解った。我々の検討結果から、マウスの不整脈の性状は、交感神経刺激の状態によって大きく作用される可能性が示唆され、不整脈の誘発には重要であることが解った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
心臓不整脈誘発モデルが完成し、順調にcAMPシグナル系の変化が及ぼす役割の検討が進んだため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の研究成果であるカテコラミン負荷による誘発モデルを使用して、不整脈の治療条件を検討していく。本年度の検討結果から、不整脈の誘発にカテコラミン条件が、重要な役割を果たすことが推測された。そこで次年度ではその条件を最適化するとともに、付帯する他の条件の検討をすすめる。とりわけEpacのサブタイプ毎の違いにより、どのようなカテコラミン抑制条件の違いを生み出すのかを検討をすすめていく。
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[Presentation] Disruption of Epacl decreases phosphorylation of phospholamban and protects the heart against stress.2012
Author(s)
Okumura S, Jin M, Ohnuki Y, Namekata l, Kurotani R, Fujita T, Jin HL, Cai W, Bai Y, Suita K, Tsunematsu T, Tanaka H, Ishikawa Y
Organizer
The 86^<th> American Heart Association Scientific Session.
Place of Presentation
Los Angeles, USA
Year and Date
20121103-20121107
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