心臓型アデニル酸シクラーゼとＥｐａｃを治療標的にした新しいベータ遮断薬の開発

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11F01418
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 石川 義弘 横浜市立大学, 医学研究科, 教授
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 金 美花 横浜市立大学, 医学研究科, 外国人特別研究員
• Keywords: 不整脈 / cAMP / 心臓 / 誘発条件検討

Research Abstract

cAMP産生酵素であるアデニル酸シクラーゼは、神経伝達物質をはじめとして各種ホルモン受容体の標的酵素として、細胞内においてセカンドメッセンジャーシグナルを調節する酵素である。心臓のカテコラミン受容体の主体をなすβ受容体の阻害剤であるβ遮断剤は、心臓での交感神経刺激を抑制する薬剤として、心不全や不整脈の治療薬として多方面で使用されている。しかしながら肺や中枢にも発現するために、肺気腫や気管支ぜんそく患者においては、使用禁忌である。そこで心臓のみβ遮断剤が作用するようにすれば、この副作用は軽減される。アデニル酸シクラーゼの多数のサブタイプのうち、心臓型と呼ばれる5型サブタイプは、心臓特異的に発現することが知られている。従ってこの5型サブタイプを選択的に抑制することが出来れば、そあ下流因子のシグナルも含めて抑制できる。本研究では、5型サブタイプの選択抑制が、下流の酵素シグナルであるEpac系の抑制変化を起こしうるかを、遺伝子操作動物との関連において検討した。このためにマウスの心房ページングを、食道ペーシングにおいて施行するモデルを作成し、心臓不整脈の亢進モデルを確立し、これまでの短時間モデルの欠点を克服することを目的とした。電極カテーテルを用いて様々な誘発特性の最適化をおこなった。条件の検討においては、マウスの管理状態、付随する条件検討を中心に行い、カテコラミン誘発性刺激を負荷したところ、ノルアドレナリンの刺激を事前に加えることにより、マウスの不整脈の誘発が亢進し、持続時間が亢進することが解った。この変化は、細胞内のセカンドメッセンジャーシグナルの調節によって変化することが解明された。我々の検討結果から、マウスの不整脈の性状は、・副交感および交感神経刺激の状態によって大きく作用される可能性が示唆され、不整脈の誘発には重要であることが解った。

Strategy for Future Research Activity

(抄録なし)

Research Products

• [Journal Article] Prostaglandin E2 Inhibits Elastogenesis in the Ductus Arteriosus via EP4 Signaling. (2014)
  • Author(s): Yokoyama U, Minamisawa S, Sh ioda A, Ishiwata R, Jin MH, Masuda M, Asou T, Sugimoto Y, Aoki II, Nakamura T, and Ishikawa Y
  • Journal Title: Circulation. Volume: 129 Pages: 487-496
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004726
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Three-Dimensional Multilayers of Smooth Muscle Cells as a New Experimental Model for Vascular Elastic Fiber Formation Studies. (2014)
  • Author(s): Ishiwata R, Yokoyama U, Matsusaki M, Yoshiya A, Kadowaki K, Ichikaww Y, Umemura M, Fujita T, Minamisawa S, Shimoda H, Mitsuru Akashi M, and Ishikawa Y.
  • Journal Title: Atherosclerosis. Volume: 233 Pages: 590-600
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.01.045
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Store-operated Ca2 entry (SOCE) Regulates Melanoma Proliferation and Cell Migration. (2014)
  • Author(s): Umemura M, Baljinnyam E, Feske S, De Lorenzo MS, Lai-Hua Xie LH, Feng X, 1, Itoh K, Makino A, Fujita T, Yokoyama U, Iw atsubo M, Chen S, Goydos JS, I shikawa Y, and Iwatsubo K
  • Journal Title: PLoS ONE. Volume: 9 Pages: e89292
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089292
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protection of cardiomyocytes from the hypoxia-mediated injury by a peptide targeting the activator of G-protein signaling 8. (2014)
  • Author(s): Sato M, Hiraoka M, Suzuki H, Sakima M, Mamun, AA, Yamane Y, Fujita T, Yokoyama U, Okumura S, and Ishikawa Y.
  • Journal Title: PLoS ONE. Volume: 9 Pages: e91980
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0091980
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hyperthermia generated with ferucarbotran (Resovis®) in an alternating magnetic field enhances cisplatin-induced apoptosis of cultured human oral cancer cells. (2014)
  • Author(s): Sato I, Umemura M, Mitsudo K, Kioi M, Nakashima H, Iwai T Fujita T, Yokoyama U, Okumura S, Feng X, Ito K, Miyajima A, Makino A, Iwai M, Eguchi H, I wai T, and Ishikawa Y.
  • Journal Title: J. Physiol. Sci. Volume: 64 Pages: 177-183
  • DOI: 10.1007/s12576-014-0309-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Geranylgeranylacetone protects the heart via caveloae and caveolin-3. (2014)
  • Author(s): Tsutsumi YM, Tsutsumi R, Hirokawa YT, Sakai Y, Hamaguchi E, Ishikawa Y, Yokoyama U, Kasai A, Kambe N, and Tanaka K.
  • Journal Title: Life Sciences. Volume: 101 Pages: 43-48
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.02.019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disruption of Epacl decreasesphosphorylation of phospholamban and protects theheart against stresses. (2014)
  • Author(s): Okumura S, Fujita T, Cai W, Jin M, Namekata I, Mototani Y, Jin HL, Ohnuki Y, Tsuneoka Y, Kurotani R, Suita Km Kawakami Y, Hamaguchi S, Abe T, Kiyonari H, Tsunematsu T, Bai Y, Suzuki S, Hidaka Y, Umemura M, Ichikawa Y, Yokoyama U, Sato M, Ishikawa F, Izumi-Nakaseko H, Adachi-Akahane S, Tanaka H, and Ishikawa Y.
  • Journal Title: J. Clin. Invest. Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epacl increases migration of endothelial cells and melanoma cells via FGF2-mediated paracrine signaling. (2014)
  • Author(s): Baljinnyam E, Umemura M, C huang C, De Lorenzo M, Iwatsubo M, Chen S, Goydos J, Ishikawa Y, Whitelock J, and Iwatsubo K.
  • Journal Title: Pigment Cell & Melanoma Research. Volume: (Epub ahead of print)
  • DOI: 10.1111/pcmr.12250.[Epubaheadofprint]
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The prostanoid EP4 receptor and its signaling pathway. (2013)
  • Author(s): Yokoyama U, Iwatsubo K, Umemura M, Fujita T, and Ishikawa Y.
  • Journal Title: Pharmacol Rev. Volume: 65 Pages: 1010-1052
  • DOI: 10.1124/pr.112.007195
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Type Type 5 Adenylyl Cyclase Increases Oxidative Stress by Transcri ptional Regulation of MnSOD via the Sirtl/FoxO3a Pathway. (2013)
  • Author(s): Lai L, Yan L, Gao S, Hu CL, Hui G, Davidow A, Park M, Brayo C, Iwatsubo K Ishikawa Y, Au werx, J, Sinclair D, Vatner SF, and Vatner DE.
  • Journal Title: Circulation. Volume: 127 Pages: 1692-1701
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001212.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A role for Piezo2 in EPAC1-dependent mechanical allodynia. (2013)
  • Author(s): Eijkelkamp N, Linley JE, Torres JM, Bee L, Dickenson AH, Gringhuis M, Minett MS, Hong GS, Lee E, Oh U, Ishikawa Y, Zwartkuis FJ, Cox JJ, and Wood, J N.
  • Journal Title: Nature Commun. Volume: 4 Pages: 1682
  • DOI: 10.1038/ncomms2673,2013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hight-dose zoledronic acid narrows the periodontal space in rats. (2013)
  • Author(s): Okamoto Y, Hirota M, Monden Y, Murata S, Koyama C, Mitsudo K, Iwai T, Ishikawa Y, and Tohnai I.
  • Journal Title: Int J Oral Maxillofac Surg. Volume: 2 Pages: 627-631
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2012.11.011.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Balancing GRK2/ Epac1levels prevents and relieves chronic pain. (2013)
  • Author(s): Wang H, Heijnen CJ, van Velth oven CTJ, Willemen HLDM, Ishikawa Y, Zhang X, Sood AK, Vroon A, Eijkelkamp N, and Kavelaars A.
  • Journal Title: J. Clin. Invest. Volume: 123 Pages: 5023-5034
  • DOI: 10.1172/JCI66241.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adenylyl cyclase type 5 in cardiac disease, metabolism and aging. (2013)
  • Author(s): Vatner SF, Park M, Yan L, Lee G, Lai L, Iwatsubo K, Ishikawa Y, Pessin J, and Vatner DE
  • Journal Title: Am J Physiol Heart Circ Physiol. Volume: 305 Pages: H1-8
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00080.2013.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Prostaglandin Eシグナルによるlysyl oxidase分解亢進が動脈管弾性線維の形成不良を引き起こす. (2013)
  • Author(s): 南沢享, 横山詩子, 青木浩樹, 中邨智之, 石川義弘
  • Organizer: 生理研研究会―心血管膜輸送分子の構造・機能・病態の統合的研究戦略
  • Place of Presentation: 自然科学研究機構生理学研究所(愛知県)
  • Year and Date: 20131127-28
• [Presentation] 心臓型アデニル酸シクラーゼの選択的阻害剤ビダラビンによる不整脈治療の可能性. (2013)
  • Author(s): 吹田憲治, 藤田孝之, 石川義弘
  • Organizer: 生理学研究所研究会, ―心血管膜輸送分子の構造・機能・病態の統合的研究戦略
  • Place of Presentation: 自然科学研究機構生理学研究所(愛知県)
  • Year and Date: 20131127-28
• [Presentation] Therapeutic Effect of EP4 Antagonist on Advanced Abdominal Aortic Aneurysm. (2013)
  • Author(s): Yokoyama U, Ishiwata R, Arakawa N, Suzuki S, Masuda M, Ish ikawa Y
  • Organizer: The 86th Scientific Session, American Heart Association.
  • Place of Presentation: Dallas, USA
  • Year and Date: 20131116-20
• [Presentation] Decreased Serum Osmolality Augments the Closure of the Ductus Arter iosus in Neonates. (2013)
  • Author(s): Yokoyama U, Aoki R, Ichikawa Y, Iwasaki S, Seki K, Nishimaki S, Yokota S, Minamisawa S, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 86th Scientific Session, American Heart Association.
  • Place of Presentation: Dallas, USA
  • Year and Date: 20131116-20
• [Presentation] Prostaglandin E2 Receptor EP4 Signaling in Vascular Smooth Muscle D ecreased Elasticity of the Aorta. (2013)
  • Author(s): Ichikawa Y, Yokoyarna U, Iwamoto M, Yokota S, Minamisawa S, Ichikawa Y.
  • Organizer: The 86th Scientific Session, American Heart Asso ciation.
  • Place of Presentation: Dallas, USA
  • Year and Date: 20131116-20
• [Presentation] Anti-fibrotic Effect of Prostaglandin E2-EP4 in the Heart. (2013)
  • Author(s): Ishiwata R, Yokoyama U, Inoue S, Ichikawa Y, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 86th Scientific Session, American Heart Asso ciation.
  • Place of Presentation: Dallas, USA
  • Year and Date: 20131116-20
• [Presentation] A novel nano-magnetic particle with cytotoxic and a novel technology of designing intrinsic ferromagnetism compound. (2013)
  • Author(s): Umemura M, Eguchi H, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 72nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association.
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 20131003-05
• [Presentation] A conventional anti-cancer drug designed artificially with ferromagnetic, EI2573M. (2013)
  • Author(s): Iwai M, Umemura M, Sato I, N agasako A, Feng X, Hoshino Y, Inoue S, Aoki I, Eguchi H.
  • Organizer: The 72nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association.
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 20131003-05
• [Presentation] 温熱治療における新規磁性抗がん剤の役割 (2013)
  • Author(s): 石川義弘
  • Organizer: 第30回日本ハイパーサーミア学会
  • Place of Presentation: 横浜シンポジア(神奈川県)
  • Year and Date: 20130830-31
  • Invited
• [Presentation] 抗がん作用を有する新規磁性微粒子を用いたハイパーサーミアへの応用 (2013)
  • Author(s): 佐藤 格, 光藤健司, 梅村将就, 來生 知, 中島英行, 馮 先鋒, 江口晴樹, 石川義弘, 藤内 祝
  • Organizer: 第30回ハイパーサーミア学会
  • Place of Presentation: 横浜シンポジア(神奈川県)
  • Year and Date: 20130830-31
• [Presentation] Cardiac overexpression of Translationally Controlled Tumor Protein (TC TP) prevents the development of doxorubicin-induced heart failure. (2013)
  • Author(s): Fujita T, Cai W, Hidaka Y, Jin H, Jin M, Suita K, Ishikawa Y.
  • Organizer: European Socirty of Cardiology
  • Place of Presentation: Amsterdam, Netherlands
  • Year and Date: 20130830-0904
• [Presentation] 大動脈瘤進展におけるプロスタグランディンE-EP4の役割. (2013)
  • Author(s): 石渡 遼, 横山詩子, 石川義弘
  • Organizer: 第6回大動脈分子病態研究会
  • Place of Presentation: 久留米大学循環器病研究所(福岡県)
  • Year and Date: 20130822-23
• [Presentation] 出生後血清浸透圧変化からみた動脈管開存症発症リスク因子の検討. (2013)
  • Author(s): 青木理加, 横山詩子, 藤田秀次郎, 市川泰広, 岩崎志穂, 関 和男, 西巻 滋, 横田俊平, 石川義弘
  • Organizer: 第49回日本周産期新生児学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 20130714-16
• [Presentation] Mouse Overexpressing Prostaglandin E Receptor EP4 in Vascular Smooth Muscle Cells Decreased Elasticity of the Aorta. (2013)
  • Author(s): Ichikawa Y, Yokoyama U, Jin M, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 7th TAKAO International symposium.
  • Place of Presentation: 国立オリンピック記念青少年総合センター(東京都)
  • Year and Date: 20130713-15
• [Presentation] Prostaglandin E2-EP4 signaling promotes secretion of the lipid-relating proteoglycan buglycan in human coronary arteries during development. (2013)
  • Author(s): Kumagaya S, Yokoyama U, Sato A, Nishihara H, Inoue T, Mina misawa S, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 7th TAKAO International symposium.
  • Place of Presentation: 国立オリンピック記念青少年総合センター(東京都)
  • Year and Date: 20130713-15
• [Presentation] Prostaglandin E2-EP4 signaling inhibits vascular elastic fiber formation in the ductus arteriosus. (2013)
  • Author(s): Ishiwata R, Yokoyama U, Jin M, Masuda M, Asou T, Sugimoto Y, Aoki H, Nakamura T, Minam isawa S, Ishikawa Y.
  • Organizer: The 7th TAKAO International symposium.
  • Place of Presentation: 国立オリンピック記念青少年総合センター(東京都)
  • Year and Date: 20130713-15
• [Presentation] EP4シグナル制御による大動脈瘤の治療開発. (2013)
  • Author(s): 石渡 遼, 横山詩子, 石川義弘
  • Organizer: 新学術領域「自然炎症」+「脂質マシナリー」若手ワークショップ
  • Place of Presentation: ルネッサンスリゾート鳴門(徳島県)
  • Year and Date: 20130702-04
• [Presentation] Inhibitor of cardiac adenylyl cyclase prevents atrial fibrillation in mice. HD Physiology. (2013)
  • Author(s): Suita K, Cai W, Jin H, Jin M, Fujita T, Okumura S, Ishikawa Y.
  • Organizer: HD Physiology, the 2nd International Symposium.
  • Place of Presentation: 丸ノ内MYPLAZA(東京都)
  • Year and Date: 20130628-29
• [Presentation] 新規抗癌剤を用いた口腔癌に対するハイパーサーミアの開発. (2013)
  • Author(s): 佐藤 格, 光藤健司, 梅村将就, 江口晴樹, 石川義弘, 藤内 祝
  • Organizer: 第37回日本頭頸部癌学会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 20130613-14
• [Presentation] Store-operated Ca2 entry (SOCE) regulates melanoma progression. (2013)
  • Author(s): Umemura M, Baljinnyam E, Lorenzo M. S. De, Feske S, Xie L, Ishikawa Y, and Iwatsubo K
  • Organizer: The 104 American Association for Cancer Research Annual meeting.
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 20130408-12
• [Presentation] Application of a novel nano-magnetic anti-cancer drug to hyperthermia. (2013)
  • Author(s): Umemura M, Fukumura H, Sato I, Feng X, Izuka H, Eguchi H, Ishikawa Y. q
  • Organizer: The 104 American Association for Cancer Research Annual meeting.
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 20130408-12
• [Presentation] Targeted drug delivery system and magnetic resonance imaging with intrinsic ferromagnetic nano-particle compound. (2013)
  • Author(s): Eguchi H, Hirata K, Kurotani R, Fukumura H, Singh D. J, Yam amoto M, Sato I, Umemura M, Yamamoto M, Nagashima Y, Ish ikawa Y.
  • Organizer: The 104 American Association for Cancer Research Annual meeting.
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 20130408-12
• [Presentation] Thermochemotherapy with controlled drug delivery using a novel magnetic anti-cancer drug. (2013)
  • Author(s): Sato I, Masudo K, Umemura M, Feng X, Fukumura H, Eguchi H, Nakashima H, Kioi M, Tohnai I.
  • Organizer: The 104 American Association for Cancer Research Annual meeting.
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 20130408-12
• [Presentation] Novel thermo-chemotherapy using a new magnetic anti-cancer drug. (2013)
  • Author(s): Sato I, Umemura M, Mitsudo K, Feng X, Baba J, Nakashima H, Kioi M, Eguchi H, Tohnai I, Is hikawa Y.
  • Organizer: The 104 American Association for Cancer Research Annual meeting.
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 20130408-12
• [Presentation] 新生児期における浸透圧感受性TRPチャネルの役割. (2013)
  • Author(s): 横山詩子, 青木理加, 南沢享, 石川義弘
  • Organizer: 筋生理の集い
  • Place of Presentation: 東京慈恵会医科大学(東京都)
  • Year and Date: 2013-12-21
• [Book] 遺伝子医学MOOK24 最新生理活性脂質研究-実験手法、基礎的知識とその応用-「大動脈瘤の進展とPGE2」 (2013)
  • Author(s): 横山詩子、金美花、石川義弘
  • Total Pages: 312
  • Publisher: メディカルドゥ社
• [Remarks] 横浜市立大学大学院医学研究科 循環制御医学 ホームページ
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiril/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 三次元組織体およびその製造方法 (2013)
  • Inventor(s): 横山詩子, 石川義弘, 明石 満, 松崎典弥
  • Industrial Property Rights Holder: 公立大学法人横浜市立大学国立大学法人大阪大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許 特願
  • Industrial Property Number: 2013-212966
  • Filing Date: 2013-10-10