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2012 Fiscal Year Annual Research Report

ヒト脂肪細胞を用いた細胞内代謝制御における転写因子p53の役割と標的分子の探索

Research Project

Project/Area Number 11J03835
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

永野 秀和  千葉大学, 大学院・医学研究院, 特別研究員(DC2)

Keywords転写因子 / p53 / エネルギー代謝調節 / 癌抑制機能
Research Abstract

糖尿病や肥満などの生活習慣病と癌における共通の分子機構に着目し、RNA-seqを用いたゲノムワイド解析から細胞内代謝調節関連p53下流遺伝子探索を行った。ヒト脂肪細胞のRNA-seqにおいて、アドリアマイシンでDNA傷害を与え、2倍以上の発現上昇を認めた遺伝子は572遺伝子であった。これらの遺伝子群に対し、Gene Ontology Termを用いたpathway解析から、脂質代謝、リポタンパク代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝など様々な代謝経路に関わる遺伝子群の有意な発現上昇を認めた。中でも、核酸代謝酵素との関連が示唆されるdihydropyrimidinase-like4(DPYSL4)に注目し、機能解析を行った。脂肪細胞および大腸癌細胞株HCT116において、DPYSL4をノックダウンさせるとATP産生・酸素消費の低下とNAD+/NADHの増加を認めた。一方、LentMrusを用いたDPYSL4の過剰発現ではATP産生・酸素消費量の増加とNAD+/NADHの低下を生じ、好気的回路を介したエネルギー調節作用が示唆された。また、癌抑制機能を検討するために、in vivoでの腫瘍形成能に及ぼす効果を検討した。DPYSL4を強制発現させた肺癌細胞株H1299をNOD/SCIDマウスに皮下注し、その腫瘍サイズを観察すると有意な腫瘍形成の抑制を認めた。さらに、in vitroにおいてもDPYSL4を過剰発現させたH1299の強制発現でマトリジェル浸潤能は低下し、癌抑制機能を有する可能性が示唆された。以上のことから、癌細胞や正常細胞においてDPYSL4はp53によって発現が調節され、癌抑制機能やエネルギー調節作用を有することから、糖尿病や肥満と癌には共通した分子基盤が関わっている可能性が示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

次世代型シークエンサーを用いたRNA-seqの結果から、KEGG・GOTermにおけるpathway解析へと技術展開し、転写因子p53における細胞内代謝制御の新知見を見いだすことができている。さらに、in vivoでの病態モデルにおける癌抑制機能を検討するために、マウスにおける癌浸潤モデルを立ち上げており、ほぼ計画通り進展している。

  • Research Products

    (8 results)

All 2013 2012

All Journal Article (1 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] 機能性下垂体腫瘍におけるオクトレオチドの臨床効果とソマトスタチン受容体の発現解析2012

    • Author(s)
      永野秀和
    • Journal Title

      日本内分泌学会雑誌

      Volume: 88 Pages: 21-24

  • [Presentation] 家族性異常Albumin性高Thyroxin血症2例とT4結合の生化学的解析2013

    • Author(s)
      永野秀和
    • Organizer
      第22回臨床内分泌代謝Update
    • Place of Presentation
      大宮
    • Year and Date
      2013-01-19
  • [Presentation] Characterization of Dihydropyrimidinase-like 4 (DPYSL4), as a Unique p53-inducible Tumor Suppressor and Energy Regulator2012

    • Author(s)
      永野秀和
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2012-12-13
  • [Presentation] Identification and Characterization of Dihydropyrimidinase-1ike 4 (DPYSL4), as a Unique p53-inducible Energy Regulator usin g RNA-sequencing Analysis2012

    • Author(s)
      永野秀和
    • Organizer
      第71回日本癌学会学術集会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2012-09-20
  • [Presentation] p53下流遺伝子DPYSL4の癌抑制機構と細胞内代謝・エネルギー調節作用2012

    • Author(s)
      永野秀和
    • Organizer
      第30回内分泌代謝学サマーセミナー
    • Place of Presentation
      群馬
    • Year and Date
      2012-07-13
  • [Presentation] 癌と生活習慣病の共通分子病態に関わるp53下流遺伝子DPYSL4の癌抑制機構とエネルギー代謝調節作用2012

    • Author(s)
      永野秀和
    • Organizer
      第55回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2012-05-18
  • [Presentation] p53下流遺伝子DPYSL4のエネルギー代謝調節作用と癌抑制機能2012

    • Author(s)
      永野秀和
    • Organizer
      第85回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2012-04-20
  • [Presentation] p53下流遺伝子DPYSL4の癌抑制機構とエネルギー代謝調節作用2012

    • Author(s)
      永野秀和
    • Organizer
      第49回日本臨床分子医学会学術総会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2012-04-13

URL: 

Published: 2014-07-16  

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