2011 Fiscal Year Annual Research Report
疾患モデルカイコを用いた創薬技術の構築と天然薬物資源に基づく肝細胞癌治療薬の創出
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11J07545
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
稲垣 善則 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 特別研究員(PD)
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| Keywords | 癌 / 抗癌剤 / 組織障害 / 薬剤標的 |
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| Research Abstract |
本研究では、組織障害モデルとしてのカイコの有用性を検討した。哺乳動物における組織障害性のマーカーとして広く利用されているアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の活性レベルに基づいて、カイコ体内での化学物質による組織障害を検出した。その結果、四塩化炭素の投与によってカイコ体液中におけるALT活性の上昇が検出され、このALT活性の上昇はN-acetyl cysteineを前投与することによって有意に抑圧された。また、カイコの各組織(腸管、脂肪体、絹糸腺、マルピーギ管、外皮)におけるALT活性値を測定したところ、腸管組織において最も高いALT比活性が検出された。以上の結果は、カイコは、組織障害を誘導する化学物質の組織毒性効果を評価する目的で有用であることを示唆している。
本研究は、抗癌効果を有する化合物の創出を最終的な目的としているが、抗癌効果を有する新規化合物の標的の決定は容易ではない。一方、薬剤耐性と温度感受性という二つの形質を同時にもつ大腸菌株が分離されたことから、薬剤の標的となる増殖必須遺伝子に変異が双方の形質の原因となっていることが示唆された。本研究では、薬剤耐性と温度感受性の双方の形質をもつ細胞が抗癌剤の標的の決定に有用であると考え、モデル化合物としてパクリタキセルを用いて薬剤耐性かつ温度感受性株の分離を試みた。本研究では、in vitroでの軟寒天培養法により容易にコロニーを形成させることが可能なマウス乳癌細胞FM3A細胞を使用した。パクリタキセル含有条件下で軟寒天培養を実施し、分離された123株について温度感受性を解析したところ、高温条件下で増殖が抑制される薬剤耐性株が12株得られた。以上の結果から、本法により薬剤耐性かつ温度感受性の形質を有する癌細胞を得ることが可能であることが示唆される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当該年度では、組織傷害モデルカイコの有効性の検証を計画していたが、その研究項目は達成され、論文化を進行させている。また、本研究の最終目的である抗癌剤開発において重要となる「抗癌剤のターゲットの決定」を達成するための解析系の構築をすでに遂行させており、計画以上の進展があったといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
分離された薬剤耐性かつ温度感受性株について遺伝子解析を実施し、変異部位の同定を試みる。続いて、その遺伝子変異を相補することにより、遺伝子変異と双方の形質との連関性を明らかにする。最終的に、抗癌剤の標的を決定する解析系としての本法の有用性を示す。また、カイコを用いた組織傷害モデルの応用的展開として、抗癌剤として有効性が示唆される化合物について組織傷害の誘導性を検討する。本研究の成果は、抗癌剤開発における現在の課題となっている「ターゲット決定のための解析系」、「組織傷害のない特異性の高い抗癌剤」の創出に貢献できるほか、カイコを代替動物として用いた独創性の高い創薬研究を構築できると期待される。
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