2012 Fiscal Year Annual Research Report
ムチン遺伝子のエピジェネティクス制御機構及び癌における機能の解明
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11J09349
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
北本 祥 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 特別研究員(PD)
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| Keywords | 膵癌 / ムチン / 早期診断 / エピジェネティクス / MUC17 / DNA methylation / 低酸素 / 癌微小環境 |
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| Research Abstract |
近年、MUC17(正常な膵組織では非発現)が膵癌になると高率に発現すること(Moniaux N. et al, J Biol Chem, 2006)、そして転移性の膵癌ではさらにMUC17発現が亢進しており、独立した予後不良因子であることが報告されている(Hirono S. et al, Cancer Sci. 2010)。昨年、我々はこのMU17遺伝子が、DNAメチル化やヒストン修飾を介したエピジェネティクス制御を受けることを明らかにしている(Kitamoto et al. Glycobiology, 2011)。
本年度は、さらにMUC17と癌微小環境(特に、膵がんで顕著な特徴の一つである低酸素環境)との関係に注目し、膵がん細胞及びヒト臨床検体を用いた実験により以下のことを明らかにした。MUC17は(1)低酸素環境により、MUC17発現が転写/タンパクレベルで発現上昇すること、2)HIF1-alphaがMUC17のプロモーターの転写開始点近傍のHypoxia responsible element(HRE)に結合して転写制御しうること、(3)HREに含まれるCpG-DNAのメチル化が、HIF1-alphaのプロモーターへのアクセスが制御を介して転写活性に影響を与えうること、(4)実際、膵がんの腫瘍部や非腫瘍部におけるHREのメチル化はMUC17の発現量と相関する(p=0,008943)ことが明らかとなった(Kitamoto S, et al. PLoS ONE, 2012)。
膵臓がんは癌の中でも極めて悪性度が高く、PET-CT等の最新の機器を用いても、いまだに早期発見どころか、治癒を望める段階での診断は不可能であることが多く、それゆえ、手遅れになる可能性の高い最も難治性の癌である。本研究で同定された機構のなかでも、特にDNAメチル化制御領域は、臨床検体においてもMUCI7の発現を反映する可能性が示唆されており、今後、種々の臨床材料を対象に高感度なメチル化解析法を用いて、膵癌おける悪性度診断のバイオマーカーとしての有用性の評価を進める必要がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初設定した研究課題のうち、膜型ムチン(MUC17等)の発現制御機構の解明については、既に結果の一部は論文の形で成果報告しており、現在、臨床診断応用を目指した研究へと展開している。さらに、癌微小環境変化によるムチン発現機構や機能解析についても、結果が蓄積されてきている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回得られた知見を膵胆管腫瘍の悪性度診断に応用するため、臨床検体(組織や体液)を対象にメチル化解析を行い、臨床病理学的事項と照らし合わせ診断マーカーとしての有用性の評価を行う。さらに、低酸素や低グルコースをはじめとする癌微小環境(変化)によるムチン発現の病態形成における機能的意義に関しても研究をすすめる予定である。研究の進捗に関しては、これまでのところ順調であり、研究計画の変更あるいは研究を遂行する上での問題点はない。
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[Journal Article] MUC4 and MUC1 Expression in Adenocarcinoma of the Stomach Correlates with Vessel Invasion and Lymph Node Metastasis : An Immunohisto chemical Study of Early Gastric Cancer.2013
Author(s)
Yukihiro Tamura, Michiyo Higashi, Sho Kitamoto, Seiya Yokoyama, Masahiko Osako, Michiko Horinouchi, Takeshi Shimizu, Mineo Tabata, Surinder K. Batra, Masamichi Goto, Suguru Yonezawa
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: (in press)
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] RBPJ Is a Novel Target for Rhabdomyosarcoma Therapy.2012
Author(s)
Hiroko Nagao, Takao Setoguchi, Sho Kitamoto, Yasuhiro Ishidou, Satoshi Nagano, Masahiro Yokouchi, Masahiko Abematsu, Naoya Kawabata, Shingo Maeda, Suguru Yonezawa, Setsuro Komiya
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 7(7)
Pages: e39268
DOI
Peer Reviewed
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