2000 Fiscal Year Annual Research Report
シグナル伝達と転写制御から観た動脈硬化発症機構の解析
| Project/Area Number |
12032213
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
祖父江 憲治 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20112047)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西田 亙 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80271089)
林 謙一郎 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90238105)
|
|---|
| Keywords | 動脈硬化症 / 血管中膜平滑筋細胞 / シグナル伝達 / ホメオボックス転写因子 / SRF / GATA6 / 動脈内膜肥厚 / 不飽和LPA |
|---|
| Research Abstract |
動脈硬化症の発症機構は未だ不明な点が多く、決定的な予防法及び治療法の開発には至っていない。本研究は、動脈硬化発症の進行病変における特徴的な所見である血管中膜平滑筋細胞の脱分化機構を、シグナル伝達と転写調節の観点から解析するとともに、動脈硬化発症因子の検索を目的とした。分化型血管平滑筋細胞はPI3K/PKB(Akt)のみを活性化し、MAPK系の活性化は示さない。いっぽう、ERKとp38MAPKの協調的活性化により、脱分化誘導を示すことを見い出し、血管平滑筋細胞形質(分化・脱分化)の決定は、PI3K/PKB(Akt)系とERKおよびp38MAPK系の力のバランスにより決定されることを明らかにした。血管平滑筋細胞特異的転写に関して、α1インテグリン、カルデスモン、SM22α、β-トロポミオシンをリポーター遺伝子として解析し、ホメオボックス転写因子(Nkx3.2)/SRF/GATA6による協調的転写制御機構を解明した。ヒト血清および酸化LDL中に存在する不飽和LPAが強力な血管平滑筋細胞脱分化誘導能を示すこと、in vivoで不飽和LPAはラット頸動脈内膜肥厚を惹起することを見い出した。また、in vitro細胞培養系およびin vivoラットモデルにおいても、不飽和LPAはERKとp38MAPKの活性化により脱分化能を発揮することを明らかにした。これらの結果から、LDLの酸化および血小板活性化により産生される不飽和LPAが、動脈硬化発症因子の有力候補であることを明らかにした。
|
-
[Publications] Hayashi,K., et al.: "Phenotypic modulation of vascular smooth muscle cells induced by unsaturated lysophosphatidic acids"Circ.Res.. (in press). (2001)
-
[Publications] Nakamura.M., et al.: "Transcriptional activation of β-tropomyosin mediated by serum response factor and a novel Barx homologue, Barx1b, in smooth mnuscle cells"J.Biol.Chem.. (in press). (2001)
-
[Publications] Okabe,S., et al.: "Activity-dependent bidirectional translocation of a postsynaptic density protein PSD-Zip45 (Homer 1c) in Hippocampal neurons"J.Neurosci. (in press). (2001)
-
[Publications] Tadokoro,S., et al.: "Involvement of unique leucine-zipper motif of PSD-Zip45 (Homer 1c/vesl-1L) in group 1 metabotropic glutamate receptor clustreing."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 96. 13801-13806 (1999)
-
[Publications] Hayashi,K., et al.: "Changes in the balance of phosphoinostide 3-kinase/protein kinase B (Akt) and the mitogen-activated protein kinases (ERK/p38MAPK) determine the phenotype of visceral and vascular smooth muscle cells."J.Cell Biol.. 145. 727-740 (1999)
