2000 Fiscal Year Annual Research Report
正常ヒト造血幹細胞の増殖・分化におけるMAPキナーゼとSTAT系の機能解析
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12036216
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
北川 誠一 大阪市立大学, 医学部, 教授 (50133278)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 賢一 大阪市立大学, 医学部, 助手 (20305618)
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| Keywords | 造血幹細胞 / CD34 / 好中球 / MAPキナーゼ / ERK / p38 / STAT / PI-3K |
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| Research Abstract |
MAPキナーゼ系とJAK-STAT系は造血細胞における主要な細胞内シグナル伝達系を構成している。我々は正常ヒト造血幹細胞(CD34陽性細胞)を用いて、特定のMAPキナーゼサブタイプ力スケードがサイトカイン特異的に活性化されることを明らかにした。すなわち、G-CSF、GM-CSF、SCF、TPO及びIL-3によりMEK-ERK系のみが特異的に活性化され、IL-1βによりMKK3/6-p38MAPキナーゼ系のみが活性化されること、また、TNFαによりMEK-ERK、MKK4-JNK及びMKK3/6-p38MAPキナーゼ系が活性化されることを明らかにした。一方、IL-6、IFNα及びIFNγはいずれのMAPキナーゼカスケードも活性化しなかった。これらの結果は、成熟好中球および細胞株を用いて得られた結果とは異なり、細胞分化に伴い活性化されるMAPキナーゼサブタイプカスケードが変化すること、並びに細胞株においては異常な刺激伝達系が発達していることを示している。さらに、CD34陽性細胞においては、STAT3α、STAT3β、STAT5a、STAT5b、STAT1αおよびSTAT1βのチロシンまたはセリン残基のリン酸化がサイト力イン特異的に生じることも明らかになった。例えば、SCFはHIX及びPI-3Kを介してSTAT3のセリン残基をリン酸化し、IL-6+soluble IL-6 receptorはH7-sensitive kinase及びPI-3Kを介してSTAT3のセリン残基をリン酸化し、同時にチロシン残基もリン酸化することが明らかになった。CD34陽性細胞の増殖・分化に対する様々なサイトカインの特異的な併用効果は、これらのシグナル伝達系のクロストークにより生じると考えられる。
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Research Products
(3 results)
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[Publications] Suzuki,K.,Hino,M.,Kitagawa,S.: "Cleavage of MAP kinases in human neutrophils undergoing apoptosis : Role in decreased responsiveness to inflammatory cytokines"J.Immunol.. 166. 1185-1192 (2001)
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[Publications] Takahashi,T.,Suzuki,K.,Kitagawa,S.: "Activation of human neutrophil by cytokine-activated endothelial cells"Circ.Res.. 88. 422-429 (2001)
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[Publications] Hino,M.,Suzuki,K.,Kitagawa,S.: "Ex vivo expansion of mature human neutrophils with normal functions from purified peripheral blood CD34^+ haematopietic progenitor cells"Br.J.Haematol.. 109. 314-321 (2000)
