サイトカイン、接着分子の情報伝達制御

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12051225
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 平野 俊夫 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (40136718)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉村 昭彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90182815) ; 竹田 潔 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (20309446) ; 瀧 伸介 信州大学, 医学研究科, 教授 (50262027) ; 熊ノ郷 淳 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (10294125) ; 高津 聖志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10107055)
• Keywords: サイトカイン / 自己免疫疾患 / 免疫抑制 / シグナル伝達 / 自然免疫 / STAT / CIS / IRF

Research Abstract

平野は、IL-6サイトカインファミリーの共通の受容体であるgp130の点変異により関節リウマチ様の自己免疫疾患が自然発症することを明らかにした。さらにアダプター分子Gab2がマスト細胞の分化に必須であることを明らかにした。吉村はSOCS1がLPSによるマクロファージの活性化を抑制しTLRのシグナルを制御することや、SOCS1-/-樹状細胞は活性化されており自己抗体産生に寄与することを見い出した。SOCS3がマクロファージにおいてII-6/gp130のシグナルを抑制する働きがあることを示した。滝はIFN-α/β、リンパ球、炎症にそれぞれ依存的な遺伝子群を同定した。またIFN-α/β、リンパ球のそれぞれに依存的な二つの独立した異常が皮膚炎症の原因となっていることをしめした。高津はCD38刺激はB-2細胞にBtk, PI3キナーゼ,PLC-gamma依存的にNF-κBの活性化と胚細胞型C-gamma1の転写促進をすることを示した。IL-5は活性化B細胞にAIDとBlimp-1の発現を増強させ、クラススイッチ変換と抗体産生細胞への最終分化を惹起する。さらにLnkが造血幹細胞の増殖を負の調節因子であることを明らかにした。竹田はアダプター分子TIRAPが、TLR2,TLR4を介したMyD88依存性のシグナルに必須であることを明らかにした。TLRのシグナルに関与し、IFN-βプロモーターの活性化を誘導する新たなアダプター分子TRIFを同定した。熊之郷は、CD100欠損マウスがヒトの多発性硬化症のモデルとして知られる実験的自己免疫性脳脊髄炎の発症に対して抵抗性であることを示した。T細胞に発現するCD100が樹状細胞の活性化及び成熟化を促進する事によりT細胞の活性化に寄与している事を明らかにした。樹状細胞に発現するセマフォリン分子Sema4Aを新たに同定し、Sema4AがT細胞の活性化及び分化に関与している事、Sema4Aの受容体がTim-2である事を明らかにした。宮坂は、リンパ球ホーミングを媒介する血管HEV(high endothelial venule)において数種のケモカイン結合分子を同定し、それぞれがいずれもユニークなケモカイン結合能を持ち、リンパ球移動に関与することを明らかにした。SLC, IP-10などのケモカインは特定の糖鎖構造、すなわちGIcAβ1/IdoAα-1-3GaINAc(4,6-O-disulfate)に結合し、さらにこの構造にはホーミング関連分子であるL-セレクチン、CD44も結合することを明らかにした。BLCがHEV内腔に発現してHEVが媒介するB細胞移動(ホーミング)に重要な関与をすることを初めて明らかにした。

Research Products

• [Publications] Atsumi, T., T.Hirano, et al.: "A point mutation of Tyr-759 in interleukin 6 family cytokine receptor subunit gp130 causes autoimmune arthritis"J. Exp Med.. 196. 979-990 (2002)
• [Publications] Nishida, K., T.Hirano, et al.: "Requirement of Gab2 for mast cell development and Kitl/c-Kit signaling"Blood. 99. 1866-1869 (2002)
• [Publications] Hirano, T.: "Revival of the autoantibody model in rheumatoid arthritis"Nature Immunology. 3. 342-344 (2002)
• [Publications] Kinjyo I, A.Yoshimura, et al.: "SOCS1/JAB Is a Negative Regulator of LPS-Induced Macrophage Activation"Immunity. 17. 583-591 (2002)
• [Publications] Yoshida T, A.Yoshimura, et al.: "Activation of STAT3 by the Hepatitis C virus core protein leads to cellular transformation"J. Exp. Med.. 196. 641-653 (2002)
• [Publications] Flodstrom M, A.Yoshimura, et al.: "Antiviral defenses expressed by the pancreatic beta cell govern the development of type 1 diabetes after Coxsackievirus B4 infection"Nature Immunology. 3. 373-382 (2002)
• [Publications] Miura-Shimura, Y., S.Taki, et al.: "Clq regulatory region polymorphism down-regulating murine Clq protein levels with linkage to lupus nephritis"J. Immunol.. 169. 1334-1339 (2002)
• [Publications] Ichii, H., S.Taki, et al.: "Role for Bcl-6 in the generation and maintenance of memory CD8+ T cells"Nature Immunology. 3. 558-563 (2002)
• [Publications] Taki, S.: "Type I interferons and autoimmunity : lessons from the clinic and from IRF-2-deficient mice"Cytokine Growth Factor Rev.. 13. 379-391 (2002)
• [Publications] Suzuki, H., T.Takatsu, et al.: "PI3K and Btk differentially regulate B cell antigen receptor-mediated signal transduction"Nature Immunology. (in press). (2003)
• [Publications] Takatsu, K., A.Kariyone: "Immunogenic peptide for the Th1 development"Int. Immunopharmacol.. (In press). (2003)
• [Publications] Takaki, S., K.Takatsu, et al.: "Impaired lymphopoiesis and altered B cell subpopulations in mice overexpressing Lnk adaptor protein"J. Immunol.. 170. 703-710 (2003)
• [Publications] Takaki S, K.Takatsu, et al.: "Enhanced hematopoiesis by hematopojetic stem cells lacking intracellular adapto protein"J. Exp. Med.. 195. 151-160 (2002)
• [Publications] Yamamoto, M., K.Takeda, et al.: "Essential role for TIRAP in activation of the signaling cascade shared by TLR2 an TLR4"Nature. 420. 324-329 (2002)
• [Publications] Yamamoto, M., K.Takeda, et al.: "A novel Toll/IL-1 receptor domain-containing adaptor that preferentially activates the IFN-β promoter in the Toll-like receptor signaling"J. Immunol.. 169. 6668-6672 (2002)
• [Publications] Sanjo, H., K.Takeda, et al.: "TAB2 is essential for prevention of apoptosis in fetal liver but not for IL-1 signaling"Mol. Cell. Blol.. (In press).
• [Publications] Suzuki, K., A.Kumanogoh, et al.: "CD100/Sema4D, a lymphocyte semaphorin involved in the regulation of humora and cellular immune responses"Cytokine Growth Factor Rev. 14. 17-23 (2003)
• [Publications] Kumanogoh, A., et al.: "Class TV semaphoring Sema4A enhances T cell activation and interacts with Tim-2"Nature. 419. 629-633 (2002)
• [Publications] Kumanogoh, A., et al.: "Requirement for the lymphocyte semaphoring CD100, in the induction of antigen-specific T cells and the matuation of dendritic cells"J. Immunol.. 169. 1175-1181 (2002)
• [Publications] Saito K, M.Miyasaka, et al.: "Gene expression profiling of mucosal addressin cell adhesion molecule-1^+ -high endothelial venule cells (HEV) and identification of a leucine-rich HEV glycoprotein as a HEV marker"J. Immunol.. 168. 1050-1059 (2002)
• [Publications] Kawashima H, M.Miyasaka, et al.: "Oversulfated chondroitin/dermatan sulfate containing GlcAβ1/ IdoAα-1-3GalNAc(4,6-O-disulfate) interact with L-and P-selectin and chemokines"J.Biol.Chem.. 277. 12921-12930 (2002)
• [Publications] Usui T, M.Miyasaka, et al.: "Characterization of mac25/angiomodulin expression by high endothelial venule cells in lymphoid tissues and its identification as an inducible marker for activated endothelial cells"Int. Immunol.. 14. 1273-1282 (2002)