2001 Fiscal Year Annual Research Report
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12051232
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
渡邊 武 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (40028684)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鍔田 武志 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80197756)
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| Keywords | B細胞抗原受容体(BCR) / 細胞死(アポトーシス) / ミトコンドリア / シグナル / 負の制御 / SHP-1 / CD72 |
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| Research Abstract |
本研究ではB細胞抗原受容体(BCR)からのシグナルによるB細胞活性化の負の制御の分子機構について解析を行った。(1)未熟B細胞ではBCR刺激によりアポトーシスが生じる。未熟B細胞WEHI231細胞ではBCRシグナルによりアポトーシスが誘導される。その際、新規のタンパクの合成が必須であり、そのタンパクがミトコンドリアを標的とすることを見いだした。この新規タンパクのcDNAを単離し、iWH37と名付けた。iWH37はアポトーシスの際にミトコンドリアに局在し、VDAC, Bakと結合する。iWH37をCos7細胞に強発現すると、ミトコンドリアにiWH37が局在した場合は細胞死が誘導される。WEHI231細胞では、iWH37はBCR刺激により誘導されることから、未熟B細胞の細胞死に関与する新規分子と考えられる。(2)SHP-1を介するBリンパ球活性化の負の制御機構を明らかにする目的で、IgM-BCRを発現するマウスミエローマ細胞J558Lμm3にCD22、CD72などの抑制性共受容体、SHP-1のドミナントネガティブフォームのcDNAを導入した。BCR単独ではSHP-1を活性化できず、抑制性共受容体の存在下でBCR架橋がおこることによりはじめてSHP-1の活性化がおこった。さらに、SHP-1はIgα/Igβそのものやシグナル分子SykやBLNK/SLP-65のリン酸化を負に制御したが、Lynは制御しなかった。Bリンパ球においてSHP-1は抑制性共受容体により活性化され、BCRそのものやその近傍のシグナル分子のリン酸化を負に制御することによりBリンパ球の活性化を負に制御することが明らかとなった。次いでSHP-1活性化が異なるか検討した。Bリンパ球株K46にIgM, IgD, IgGのアイソタイプのBCRを導入したところ、これらすべてのアイソタイプのBCR架橋によってCD72のリン酸化とCD72とSHP-1の会合がおこり、IgM, IgD, IgGのどのアイソタイプによってもSHP-1の活性化がおこることが明らかとなった。
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[Publications] M.Jutel: "Histamine regulates T cell and antibody responses by differential expression of H1 and H2 receptors"Nature. 413. 420-425 (2001)
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[Publications] Yuasa, T.: "Lyn is essential for Fcgamma receptor III-mediated systemic anaphylaxis but not for the Arthus reaction"J. Exp. Med. 193(5). 563-571 (2001)
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[Publications] Matsushima, T.: "RCASI : A novel regulator of apoptosis of erythroid progenitor cells"Blood. 96. 313-321 (2001)
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[Publications] Suzuki, A.: "SHP-1 requires inhibitory co-receptors to down-modulate B cell antigen receptor-mediated phosphorylation of cellular substrates"J. Biol. Chem. 276. 26648-26655 (2001)
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[Publications] Tsubata, T.: "Molecular mechanisms for apoptosis induced by siganling through the B cell antigen receptor"Int. Rev. Immunol. 20. 791-803 (2001)
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[Publications] Higuchi, T.: "Cutting Edge : Ectopic expression of CD4O ligand on B cells induces lupus-like autoimmune disease"J. Immunol. 168. 9-12 (2001)
