2000 Fiscal Year Annual Research Report
リンパ球の初期分化を誘導・制御するシグナル伝達機構
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12051243
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
烏山 一 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (60195013)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
反町 典子 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (30217468)
生田 宏一 京都大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (90193177)
塚田 聡 大阪大学, 大学院・医学研究科, 助手 (60273637)
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| Keywords | プレB細胞レセプター / B細胞分化 / Btk / BLNK / サイトカイン / STAT / NK細胞 / CD94 |
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| Research Abstract |
(1) B細胞分化の初期過程で重要な働きをするプレB細胞レセプターからのシグナルによりチロシンリン酸化される分子量36kDの新規タンパク質(pp36)の精製と遺伝子クローニングに成功した。pp36はN末端付近に脂質化修飾を受けて、最近シグナル伝達分子のプラットホームとして非常に注目されているラフトと呼ばれるコレステロールに富んだ特有の細胞膜部位に局在していることが判明し、アダプター分子として機能していると考えられる。
(2) 無ガンマグロブリン血症の責任遺伝子であるBtkのB細胞内における活性化機構の主要のもののひとつを明らかにした。すなわち、チロシンキナーゼSykがB細胞アダプター分子BLNKを介してBtkを活性化することを明らかにした。また、B細胞内におけるBtkの主要な下流経路のひとつは細胞内カルシウムの動員であるが、その際のBtkによるホスホリパーゼCの活性化機構メカニズムを明らかにした。
(3) IL-7レセプター・シグナルにより活性化されるSTAT5が、TCRγ遺伝子座の5'Jγ1プロモーター領域やTCRγ遺伝子座エンハンサー領域に結合し、CBPやp300となどの転写共役因子をリクルートし、そのヒストン・アセチル基転移酵素活性によりJγ1遺伝子やエンハンサー周辺のヒストンをアセチル化して、TCRγ遺伝子座のaccessibilityを上昇させることを明らかにした。
(4) 新たに樹立した抗マウスCD94抗体を用いて、CD94は非古典的MHC class IであるQa-1を認識してNK細胞傷害活性を抑制すること、NK細胞のうちCD94を強発現する細胞集団のみがQa-1認識に関与すること、NK細胞の自己寛容には非古典的MHC class Iを認識するCD94/NKG2と古典的MHC class Iを認識するLy-49を介する2つのシグナルが必須であることを明らかにした。
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[Publications] Maki,K., et al.: "Immunoglobulin β signaling regulates locus accessibility for ordered Ig gene rearrangements."J.Exp.Med.. 191. 1333-1340 (2000)
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[Publications] Nomura,K., et al.: "Genetic defect in human X-linked agammaglobulinemia impedes a maturational evolution of pro-B cells into a later stage of pre-B cells in the B-cell differentiation pathway."Blood. 96. 610-617 (2000)
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[Publications] Kurosaki,T.and Tsukada,S.: "Connecting Syk and Btk to calcium signals."Immunity. 12. 1-5 (2000)
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[Publications] Baba,Y., et al.: "BLNK mediates Syk-dependent Btk activation."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. (In press).
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[Publications] Agata,Y., et al.: "Histone acetylation determines the developmentally regulated accessibility for T cell receptor-γ gene recombination."J.Exp.Med.. (In press).
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[Publications] Toyama-Sorimachi,N., et al.: "Mouse CD94 participates in Qa-1-mediated self recognition by NK cells and delivers inhibitory signals independent of Ly-49."J.Immunol.. (In press).
