中枢神経系系形成シグナル分子としてのグルタミン酸の役割

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12053222
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 田中 光一 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80171750)
• Keywords: グルタミン酸 / トランスポーター / 発生 / 中枢神経系 / 細胞移動 / アポトーシス

Research Abstract

グルタミン酸は、ほ乳類の中枢神経系において記憶・学習などの脳高次機能に重要な役割を果たす神経伝達物質としての作用だけでなく、神経系の発生・分化にも関与するシグナル分子としての作用を持っていると考えられいる。しかし、記憶・学習における役割に比べ、中枢神経系形成シグナル分子としてのグルタミン酸の役割は不明な点が多い。我々は、細胞外グルタミン酸濃度調節にとって重要な役割を果たす2種類のグリア型グルタミン酸トランスポーター欠損マウス(GLT1,GLAST)を作成した。これら2つの欠損マウスを掛け合わせグリア型グルタミン酸トランスポーターを全く持たないdouble knockout mouse(DKマウス)を作成したところ、DKマウスは胎生18日頃に死亡し、その中枢神経系に様々な形成異常が観察された。本研究ではDKマウス胎児の中枢神経系の発達過程を詳細に解析すると共に、その異常のメカニズムを解析し、中枢神経系形成シグナル分子としてのグルタミン酸の役割を明らかにする。GLT1欠損マウス、GLAST欠損マウスには、脳の形態異常は観察されなかった。また、胎生13日から胎生17日までのDKマウス胎児脳にも、形態異常は観察されなかった。しかし、胎生18日のDKマウス胎児脳には、嗅球の僧帽細胞の消失・海馬錐体細胞の層形成不全・小脳の小葉形成不全など様々な形態異常が観察された。グルタミン酸は、神経幹細胞の分裂、神経細胞の移動・アポトーシスに関与していることが示唆されている。従って、DKマウスで観察される中枢神経系の形成異常のメカニズムとしては、神経幹細胞の分裂能障害・神経細胞の移動障害・神経細胞のアポトーシス亢進などが考えられる。どの異常が、DKマウスの脳形成異常をもたらすかは、今後の課題である。

Research Products

• [Publications] Gray,C.: "Glutamate does not play a major role in controlling bone growth."J Bone Miner Res. (In press). (2001)
• [Publications] Yamada,K.: "Dynamic transformation of Bergmann glial fibers proceeds in correlation with Dendritic outgrowth of cerebellar Purkinje cells."J Comp Neurol. 418. 106-120 (2000)
• [Publications] Hakuba,N.: "Exacerbation of noise-induced hearing loss in mice lacking the glutamate transporter GLAST."J Neurosci. 20. 8750-8753 (2000)
• [Publications] Tanaka,K.: "Functions of glutamate transporters in the brain."Neurosci Res. 37. 15-19 (2000)