2000 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝子変異動物を用いたナトリウム利尿ペプチド系の虚血再灌流傷害における意義の解明
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12136203
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Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (B)
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
斎藤 能彦 京都大学, 医学研究科, 助教授 (30250260)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岸本 一郎 財団法人生産開発科学研究所, 研究員 (80312221)
小川 佳宏 京都大学, 医学研究科, 助手 (70291424)
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| Keywords | ANP / BNP / GC-A / 虚血再灌流傷害 / NF-κB / P-セレクチン |
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| Research Abstract |
ナトリウム利尿ペプチドファミリーの一つであるBNPはANPと異なりAMI発症後24時間以内に極めて急峻な遺伝子発現の亢進を報告してきたがその意義はまったく不明である。そこで今回は、ANPとBNPと共通受容体であるGC-Aの遺伝子欠損マウスに虚血再灌流傷害を作成しGC-A系の意義を検討した。
30分虚血、48時間再灌流後にTTC染色にて生存心筋細胞を染色し検討すると、梗塞サイズはGC-AKOマウスの方が野性型と比べて有意に小さい結果が得られた。また同時にGC-AKOマウスにて梗塞巣への好中球浸潤がGC-AKOマウスにて有意に減少しており、好中球浸潤の減少が梗塞サイズの減少と関連していると考えられた。
虚血再灌流時における好中球浸潤の機序は近年詳細に検討されており、その最初のステップは血管内意細胞表面へのp-セレクチンが発現することにより好中球上の糖鎖抗原と結合しrolling attachmentを惹起する。この後、firm attachmentを経てtransmigrationする。この様な観点より、GC-AKOマウスにてp-セレクチンの発現を検討すると、GC-AKOマウスにて有意に減少していることがわかり、また、p-セレクチンの発現を担っているNF-κBの活性化もGC-AKOマウスにて低下していた。GC-Aの拮抗剤であるHS-142-1を前投与して同様の検討を施行すると、GC-AKOマウスの結果と同様であった。
以上のことから、内因性のGC-A系は虚血再灌流時にはNF-κBの活性化を制御することによって好中球浸潤を増加させる方向に働いていることが示唆され、その結果梗塞サイズを増加させる方向に働いていることが示唆された。しかし、この減少は心臓に於ける創傷治癒の過程にGC-A系が関与していることが示唆される。
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[Publications] K.Kuwahara: "Neuron-Restrictive Silencer Element/Neuron-Restrictive Silencer Factor System Regulates Basal-and Endothelin-1-Inducible Atrial Natriuretic Peptide Gene Expression in Vestricular Myocytes."Mol Cell Biol.. 21. 2085-2097 (2001)
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[Publications] Y.Mizuno: "Aldosterone Production is Activated in the Failing Ventricles in Humans."Circulation.. 103. 72-77 (2001)
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[Publications] I.Hamanaka: "Induction of JAB/SOCS-1/SSI-1 and CIS3/SOCS-3/SSI-3 Is Involved in gp130 Resistance in Cardiovascular System in Rat Treated with Cardiotrophin-1 (CT-1) in vivo."Circ.Res.. (In press.). (2001)
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[Publications] K.Kuwahara: "Cardiotorphin-1 phosphorylates Akt and BAD, and prolongs cell survival via a PI3K-dependent pathway in cardiac myocytes."J.Mol.Cell.Cardiol.. 32. 1385-1394 (2000)
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[Publications] E.Ogawa: "Outside-in Signaling of Fibronectin Stimulates Cardiomyocyte Hypertrophy in Cultured Neonatal Rat Ventricular Myocytes"J.Mol.Cell Cardiol.. 32. 765-776 (2000)
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[Publications] S.Asai: "The Heart Is a Source of Circulating Cardiotrophin-1 in Humans"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 279. 320-323 (2000)
