2000 Fiscal Year Annual Research Report
発生工学を用いた心不全形成におけるgp130の役割の解析
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12136204
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (B)
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
瀧原 圭子 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (70252640)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
廣田 久雄 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30273684)
国定 慶太 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80294057)
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| Keywords | 心筋細胞 / サイトカイン / 心不全 / アポトーシス / 情報伝達 / 疾患モデル動物 |
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| Research Abstract |
不全病態におけるgp130の役割を明らかにするために、gp130を介する情報伝達系の中で中心的役割を果たしていると考えられるJAK/STAT系に注目し、心臓においてこの系が高発現または発現抑制、あるいは持続活性を示すマウスを作製した。つまり、wild-type STAT3、dominant negative-type STAT3、constitutively activated STAT3(caSTAT3)のそれぞれを、α-myosin heavy chain geneプロモーターに連結し、トランスジェニックマウスを作製した。caSTAT3はwild-type STAT3の661アラニンと663アスパラギンをシステインに変換し、705チロシンのリン酸化なしに二量体を形成し転写活性を示すことが報告されているコンストラクトを、site-directed mutagenesisにより作製した。心毒性があり高率に薬剤性心不全を発症することが知られているアドリアマイシンを用いて、gp130の活性化が抗アポトーシス作用を示し心筋細胞保護作用を示すことをin vitroにおいて、またin vivoにおいてはwild-type STAT3トランスジェニックマウスに投与した場合に、コントロールマウスと比べ心不全の発症が軽減され有意に高い生存率を示すことを明らかにした。さらには、ラット心筋梗塞モデルを作製し、虚血周辺領域の強いSTAT3のリン酸化を確認し、このSTAT3の活性化が抗アポトーシス作用を示すことを明らかにした。現在これらのトランスジェニックマウスを用いて心筋梗塞を作製し、心不全発症および梗塞後リモデリングへのgp130関連サイトカイン、JAK/STAT系の関与を検討している。
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[Publications] M.Funamoto et al.: "Signal transducer and activator of transcription 3 is required for glycoprotein 130-mediated induction of vascular endothelial growth factor in cardiac myocytes."J.Biol.Chem.. 275. 10561-10566 (2000)
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[Publications] M.Okuno et al.: "Expressional patterns of cytokines in a murine model of acute myocarditis : early expression of cardiotrophin-1"Lab.Invest.. 80. 433-440 (2000)
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[Publications] M.Funamoto et al.: "Isolation and characaterization of the murine cardiotrophin-1 gene. -Expression and norepinephrine induced transcriptional activation-"J.Mol.Cell.Cardiol.. 32. 1275-1284 (2000)
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[Publications] S.Negoro et al.: "Activation of JAK/STAT pathway transduces cytoprotective signal in rat acute myocardial infarction"Cardiovase.Res.. 47. 797-805 (2000)
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[Publications] E.Tone et al.: "gp130-dependent signaling pathway is not enhanced in gp130 transgenic heart after LIF stimulation"CYTOKINE. 12. 1512-1518 (2000)
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[Publications] S.Negoro et al.: "gp130 regulates cardiac myocyte survival in doxorubicin-induced apoptosis through PI3-kinase/A kt phosphorylation and Bcl-xL/Caspase-3 interaction"Circulation. 103. 555-561 (2001)
