発生工学を用いた心機能におけるアンギオテンシンIIの役割

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12136207
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (B)
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 松原 弘明 関西医科大学, 医学部, 助教授 (10239072)
• Keywords: アンジオテンシンII / NO / プラジキニン / アンジオテンシン受容体 / AT1受容体 / AT2受容体 / 心不全

Research Abstract

心不全の原因として心臓局所レニンーアンジオテンシン(AngII)系の長期活性化は重要な増悪因子であり、AngII作用抑制が心不全の質的改善の第一選択と認識されている。AngII受容体には異なる生理作用・細胞内シグナルを持つ1型(AT1)・2型(AT2)サブタイプが存在する。すでに臨床応用されているAT1拮抗薬の用時には選択的にAT2が刺激されるため、これら,受容体機能の解明はきわめて重要である。心血管系でのこれら受容体作用を解明するために、心筋特異的・血管特異的過剰発現(Tg)マウスの作製を開始した。さらにこれらTgマウスとApoE欠損マウスとの交配により動脈硬化形成におけるAngII作用の検討を始めた。1)心筋AT1-Tgマウスは心臓肥大に加え致死性心室性不整脈で胎生後期に死亡し、これはAT1の心筋肥大・不整脈への関与を示唆する。2)心筋AT2-Tgマウスは正常マウスと同様に発育した。心筋AT2は陰性変時作用を発揮し、間質線維化を抑制した。このマウスを用いて心筋肥大・アポブトーシスヘのAT2作用を現在検討中である。3)血管AT2-TgマウスはNO/cGMP系活性化を介してAngIIの昇圧作用・血管収縮作用を完全に抑制した。現在、単離血管を用いてNO活性化機構を検索中である。4)血管AT2-TgマウスとApoE欠損マウスの交配により、動脈硬化血管でのAT2作用を明らかにすべく準備中である。

Research Products

• [Publications] Fujiyama S,Matsubara H. 他8名: "Angiotensin AT1 and AT2 Receptors Differentially Regulate Angiopoietin 2 Expression an VEGD Expression and Angiogenesis by Modulating Heparin Binding EGF-Mediated EGF Receptor Transactivation."Circ Res. 88(1). 22-29 (2001)
• [Publications] Fujiyama S,Matsubara H 他11名: "Angiotensin II initiates tyrosine kinase Pyk2-dependent signalings leading to activation of Racl-mediated c-Jun NH2-terminal kinase."J Biol Chem. 275(35). 26856-26863 (2000)
• [Publications] 松原弘明,長谷川隆正 他2名: "治療学 特集:高血圧レニン・アンジオテンシン系研究の現況"ライフサイエンス出版. 385-389 (2001)
• [Publications] 松原弘明,立石恵里子 他2名: "分子心血管病連載講座-アンジオテンシンの新たな展開-第5回心不全におけるARBとACE阻害薬,また,その併用療法の可能性〜臨床編〜"先端医学社. 553-558 (2000)