内皮前駆細胞移植を応用した虚血心節の血管新生療法の開発

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12136208
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 室原 豊明 名古屋大学, 大学院・工学研究科, 教授 (90299503)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 近藤 隆久 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (00303644)
• Keywords: 血管新生 / 血管発生 / 骨髄細胞 / 再生医療 / 虚血性心疾患 / 細胞治療 / 血管内皮細胞 / 血管内皮前駆細胞

Research Abstract

従来成人における血管新生は、既に存在する成熟内皮細胞の増殖と遊走による娘血管の発芽のみであると考えられてきた(Angiogenesis)が、近年になって成人末梢血中に血管内皮細胞に分化しうる未分な細胞(内皮前駆細胞)が存在することが発見された(Asahara, Murohara et al.Science 1997)。内皮前駆細胞(EPC)は、CD34を陽性に持つ血球系未分化幹細胞と起源を等しくすると考えられ、末梢血以外にも骨髄や臍帯血からも採取可能である。我々はこれまでに、ヒト臍帯血から内皮前駆細胞を得ることに成功し、さらにこれらの細胞を免疫抑制動物の虚血骨格筋内へ移植することにより、血管新生や側副血行路の発達が促されることを確認している。また成人においては、内皮前駆細胞は、唯一の造血臓器である骨髄に由来する。我々は2000年より国内多施設共同研究として、重症閉塞性動脈硬化症・Buerger病患者に対する自己骨髄細胞移植による血管新生療法を開始しており良好な成績を得ている(TACT study ; Lancet 2002)。この研究成果は、2003年6月に再生医学領域では日本初の高度先進医療・保険適応として厚生労働省より認定され、今日に至っている。我々は内皮前駆細胞や自己骨髄単核球細胞移植による血管新生療法について引き続き検討を加えている。本年度は、2002年から研究代表者が新しく移籍した名古屋大学医学部附属病院においても、自己骨髄細胞移植による血管再生療法の臨床応用を開始した(重症末梢動脈閉塞症患者に対して)。既にこれまでに5例の治療を完了しており、効果も複数例で認められている。2003年度の11月には、自己骨髄単核救細胞移植による重症末期狭心症患者への血管再生療法のプロトコールも名古屋大学医学部倫理委員会に承認されており、2004年の前半にはこの治療を開始する予定である。
基礎研究面では、移植前の内皮前駆細胞に低酸素負荷を与えると細胞機能が活性化され、移植後の血管新生効果が増強されることが確認された(Akita et al.Lab Investigation 2003)。また、ボルテックスなどの機械的刺激によっても他細胞の血管新生機能が活性化されることが明らかとなり、現在この研究も進めている。
さらに細胞移植以外にも、降圧剤として汎用されているACE阻害剤やAngiotensin II 1型受容体拮抗剤が腫瘍の増殖や増殖性糖尿病性網膜症の増悪を軽減させたとの実験結果に着目し、これらの効果が血管新生の抑制を介していることを実験的に確認した。Angiotensin II 1型受容体はAngiotensin IIの心血管・腎作用を各組織へ伝達するために主要な役割を果たしているが、この受容体の遺伝子が欠損したマウスの下肢虚血モデルでは血管新生が障害されていた。また、Angiotensin II 1型受容体は虚血組織においてVEGF陽性炎症細胞の凝集を調節することにより同組織における血管新生を調節している(Sasaki et al.J Clin Invest.2002;Egami et al.J Clin Invest.2003)。

Research Products

• [Publications] Akita T, Murohara T, et al.: "Hypoxic preconditioning augments efficacy of human endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization."Laboratory Investigation. 83. 65-73 (2003)
• [Publications] Egami K, Murohara T et al.: "Role of host angiotensin II type 1 receptor in tumor angiogenesis and growth."Journal of Clinical Investigation. 112. 67-75 (2003)
• [Publications] Sasaki K, Duan J, Murohara T. et al.: "Rescue of hypercholesterolemia-related impairment of angiogenesis by oral folate supplementation."Journal of American College of Cardiology. 42. 364-372 (2003)
• [Publications] Numaguchi Y, Okumura K, Murohara T et al.: "Catheter-based prostacyclin synthase gene transfer prevents in-stent restenosis in rabbit atheromatous arteries."Cardiovascular Research. 61. 177-185 (2004)
• [Publications] Takeshita K, Murohara T et al.: "Increased expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cardiomyocytes contributes to cardiac fibrosis after myocardial infarction."American Journal of Pathology. 164. 449-456 (2004)
• [Publications] Murakami R, Murohara T, et al.: "Cyclosporin A enhances interleukin-8 expression by inducing activator protein-1 in human aortic smooth muscle cells"Arteriosclerosis Thrombosis Vascular Biology. 23. 2034-2040 (2003)