骨系統疾患における軟骨骨化制御に関する研究-軟骨無形成症の病態解明・治療開発

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12137206
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 清野 佳紀 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (80028620)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山中 良孝 岡山大学, 医学部付属病院, 助手 (60346442) ; 井上 勝 岡山大学, 医学部付属病院, 講師 (20253023) ; 田中 弘之 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (80231413)
• Keywords: 軟骨無形成症 / FGFR3 / PTH / PTHrP / ATDC5 / 変異導入マウス / 器官培養 / sprouty2

Research Abstract

骨成長のメカニズムを軟骨骨移行の障害である軟骨無形成症を中心とした骨系統疾患の病態を解析することにより明らかにし、成長障害の新たな治療法を開発することを目的に研究を行った。軟骨無形成症の原因遺伝子である線維芽細胞成長因子受容体(FGFR3)遺伝子の変異体を作成し、株化軟骨細胞であるATDC5細胞にアデノウィルスベクターを用い感染させた。また、細胞よりもさらに生体に近いと考えられる骨の器官培養系および変異遺伝子導入マウスにおいても同様の検討を加えた。FGFR3遺伝子の変異体の感染によって、軟骨細胞の増殖抑制と分化の促進が観察され、早期に細胞死へと進行した。この細胞死はPTHrP遺伝子の発現低下を伴っており、PTHrPを強制発現させると細胞死から救済することが可能であった。変異FGFR3をウィルスベクターにより胎仔骨に感染させたところ、胎仔骨の成長は著しく抑制され、この抑制はやはり外来性にPTHまたはPTHrPを添加することによって解除された。新規の治療薬となりうるかは今後変異遺伝子導入マウスでの十分な検討が必要である。一方、FGFR3の情報伝達機構を詳細に検討することにより新しい治療のための分子標的の検索も行った。この結果、stat1 sprouty2が情報伝達に関与しており、特にsprouty2は転写レベルでの調節を受けており、新規の薬剤の治療標的となる可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Yamanaka Y, et al.: "PTHrP Rescues ATDC5 Cells from Apoptosis Induced by FGF Receptor 3 Mutation"the Journal of Bone and Mineral Research. (In press). (2003)
• [Publications] Yamashita N, et al.: "Analysis of linear growth in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia"The Journal of Bone and Mineral Metabolism. (In press). (2003)
• [Publications] Kanazawa H, et al.: "Efficacy of growth hormone therapy on patients with skeletal dysplasia"The Journal of Bone and Mineral Metabolism. (In press). (2003)
• [Publications] Shimizu J, et al.: "A missense mutation in the nephrin gene impairs membrane targeting"The American Journal of Kidney Diseases. 40. 697-703 (2002)