2003 Fiscal Year Annual Research Report
破骨細胞を調節するシグナル伝達系と骨・歯周疾患における骨破壊機序の解明
Project/Area Number |
12137209
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Research Institution | Matsumoto Dental University |
Principal Investigator |
高橋 直之 松本歯科大学, 大学院・歯学独立研究科, 教授 (90119222)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平岡 行博 松本歯科大学, 大学院・歯学独立研究科, 教授 (20097512)
宇田川 信之 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70245801)
小林 泰浩 松本歯科大学, 大学院・歯学独立研究科, 助教授 (20264252)
小沢 英浩 松本歯科大学, 大学院・歯学独立研究科, 教授 (60018413)
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Keywords | リポ多糖 / IL-1 / 破骨細胞 / MyD88 / ムラミルジペプチド / Nod2 / 骨粗鬆症治療薬 / PGE_2 |
Research Abstract |
本申請研究を遂行し、以下の結果を得た。 1.破骨細胞前駆細胞(骨髄細胞マクロファージ)のサイトカイン産生、貧食および樹状細胞への分化にp38MAPKシグナルは必要ではないが、破骨細胞への分化に必須であることを見出した。 2.OPG欠損マウスを用い、LPSとIL-1は骨芽細胞のRANKL発現を誘導すること、更にLPSとIL-1はPGE_2産生を介してOPGの発現を抑制することが破骨細胞の誘導に必要であることを証明した。 3.MyD88欠損マウスを用い、LPSとIL-1は骨芽細胞において、MyD88を介しPKC-ERKシグナル系を活性化してRANKL発現を誘導することを明らかにした。また、LPSとIL-1はMyD88を介して破骨細胞を活性化することを証明した。 4.菌体成分ムラミルジペプチド(MDP)はMyD88シグナルを介し、LPSとIL-1によるRANKL発現誘導を更に促進することを明らかにした。この促進機構はNod2の発現誘導を介することを示した。TNFαもNod2の発現誘導を誘導した。MDPはTNFαのRANKL発現誘導を更に亢進した。 5.骨吸収を抑制する環状デプシペプチド destruxin、ビスフォスフォネート(リゼドロネート)、骨粗鬆症治療薬S12911-2の作用機構を明らかにした。destruxinは破骨細胞の分化には影響を与えず、破骨細胞の機能を特異的に阻害した。リゼドロネートは酸を分泌している破骨細胞に特異的に取り込まれて、破骨細胞の機能を阻害した。一方、S12911-2は破骨細胞の分化を抑制せず、破骨細胞の骨吸収機能を抑制した。 6.PGE_2は破骨細胞前駆細胞のEP4に作用し、RANKLが誘導する破骨細胞への分化を更に促進した。破骨細胞はEP1を発現しているが、PGE_2は破骨細胞の骨吸収活性に影響を与えないこと、EP4を破骨細胞に強制的に発現させると、EP4はカルシトニン刺激と同様に骨吸収活性を強力に抑制した。
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Research Products
(7 results)
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[Publications] Suda K.et al.: "Suppression of osteoprotegerin expression by prostaglandin E_2 is crucially involved in LPS-induced osteoclast formation."Journal of Immunology. 172・4. 2504-2510 (2004)
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[Publications] Nakamura M.et al.: "Osteoprotegerin regulates bone formation through a coupling mechanism with bone resortion."Endocrinology. 144・12. 5441-5449 (2003)
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[Publications] Li X.et al.: "p38 MAPK is crucially involved in osteoclast differentiation but not in cytokine production, phagocytosis or dendritic cell differentiation of bone marrow macrophages."Endocrinology. 144・11. 4999-5005 (2003)
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[Publications] Itoh K.et al.: "LPS promotes the survival of osteoclasts via toll-like receptor 4,but cytokine production of osteoclasts in response to LPS is different from that of macrophages."Journal of Immunology. 170・7. 3688-3695 (2003)
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[Publications] Nakagawa H.et al.: "Destruxins, cyclodepsipeptides, block the formation of actin rings and prominent clear zones and ruffled borders in osteoclasts."Bone. 33・3. 443-455 (2003)
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[Publications] Takami M.et al.: "Involvement of vacuolar H+-ATPase in incorporation of risedronate into osteoclasts."Bone. 32・4. 341-349 (2003)
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[Publications] Takahashi N.et al.: "Bone Research Protocols"Humana Press Inc. 448 (2003)