骨格系の制御プログラムにおける骨形成因子の機能と役割

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12137211
• Research Institution: Japanese Foundation For Cancer Research
• Principal Investigator: 今村 健志 財団法人癌研究会, 癌研究所・生化学部, 主任研究員 (70264421)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮園 浩平 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90209908)
• Keywords: BMP / 骨格系 / Smad / シグナル伝達

Research Abstract

骨形成因子(BMP)のシグナル伝達のメカニズムについて、ユビキチン・プロテアソーム系によるレセプターと細胞内シグナル伝達分子Smadの分解に焦点を絞って検討した。
まず、昨年までに明らかにした、Smurf1がSmad7を介してTGF-bのI型レセプターに結合し、Smad7とレセプターのユビキチン化とプロテアソームにおける分解を促進する系について、そのメカニズムを詳細に検討した。すると、Smurf1のN末端に存在するC2ドメインが、Smurf1-Smad7複合体を、レセプターの存在する細胞膜に局在させるのに重要な働きをしていることがわかった。Smurf1がレセプターに結合するためにはSmad7が必要だが、Smurf1が細胞膜へのSmad7の局在を促進することから、Smurf1とSmad7は互いに協調的に作用して、TGF-bのシグナルを抑制していることがわかった。
次に、Smurf1-Smad7複合体のBMPのI型レセプターに対する機能を調べてみた。するとSmurf1-Smad7複合体はTGF-bのレセプターの場合と同様に、BMPのI型レセプターにも結合し、その分解を促進することがわかった。さらに、Smurf1-Smad7複合体は、BMP特異型Smadである、Smad1とSmad5にも結合し、そのユビキチン化依存的分解を促進した。これらは、Smurf1は多段階にわたりBMPのシグナルを制御していることを示唆する。
今回の研究から、TGF-b/BMPシグナルにおいて、ユビキチン・プロテアソーム系は、細胞内のSmadの量を調節してリガンドに対する応答性を制御したり、活性型Smadや活性型レセプターを分解することで、シグナルの強さに依存した転写量を厳密に調節していると考えられた。

Research Products

• [Publications] Fukuchi, M. et al.: "Ligand-dependent degradation of smad3 by a ubiquitin ligase complex of rocl and associated proteins"Mol Biol Cell.. 12. 1431-1443 (2001)
• [Publications] Ebisawa, T. et al.: "Smurf1 interacts with transforming growth factor-beta type I receptor through Smad7 and induces receptor degradation"J Biol Chem.. 276. 12477-12480 (2001)