2001 Fiscal Year Annual Research Report
転写とヌクレオチド除去修復機構を共役する新規蛋白質複合体の解析
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12143203
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
田中 亀代次 大阪大学, 細胞生体工学センター, 教授 (80144450)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西條 将文 大阪大学, 細胞生体工学センター, 助教授 (90221986)
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| Keywords | DNA修復 / 転写 / 蛋白質複合体 / 色素性乾皮症 / コケイン症候群 / ノックアウトマウス / 小脳発育 / アポトーシス |
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| Research Abstract |
(1)転写及び転写と共役したDNA修復に関与する新規蛋白質XAB2を同定し、それが6-20種類の新規蛋白質と複合体を構成することを明らかにした。XAB2複合体の機能として、転写伸長を促進する活性をもつことを明らかにした。また、XAB2遺伝子を欠損させたマウスは胎児期に致死となることを明らかにし、XAB2複合体の生命維持における基本的で重要な機能を示唆した。XAB2複合体はこれまで知られていない蛋白質複合体であり、その解析は、転写伸長を始め、新しい生命現象の解明に結びつく可能性を示唆する。
(2)コケイン症候群A群(CSA)遺伝子がクローニングされたが、これまでその機能は不明であった。我々は、紫外線照射や化学発癌剤、過酸化水素処理された細胞では、転写と共役したDNA修復に関与し、CSA蛋白質が、コケイン症候群B群遺伝子産物であるCSB蛋白質依存性に、核マトリクスに移行することを見つけた。この結果は、転写と共役したDNA修復機構に関わるCSA蛋白質の具体的な機能を始めて示したものであり、転写と共役したDNA修復機構には核マトリクスが深く関わっていること、修復蛋白質は最初からrepairosomeとして複合体が存在するのではなく、修復の過程において順次複合体が形成されることを示唆したものである。
(3)我々が樹立した色素性乾皮症A群(XPA)欠損マウスとオランダの研究グループが樹立したCSB欠損マウスは単独では顕著な異常を示さないが、XPA/CSBダブル欠損マウスは生後まもなくより運動失調等を示し、生後20日で死亡した。XP/CSBダブル欠損マウスの小脳の発育異常、とくに、外顆粒層における細胞増殖の低下とアポトーシス上昇が認められた。XPAやCSB遺伝子が脳の発育に重要な働きを持つこと、それらは異なる作用機序によることを示唆し、DNA修復と神経発育の関連を初めて明確に示したものとして意義深い。
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[Publications] Hiroko Miyauchi-Hashimoto: "Carcinogen-induced inflammation and immunosuppression are enhanced in xeroderma pigmentosum group A (XPA) model mice associated with hyperproduction of prostaglandin E2"The Journal of Immunology. 166. 5782-5791 (2001)
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[Publications] Fumio Ide: "Xeroderma pigmentosum group A gene action as a protection factor against 4-nitroquinoline-1-oxide-induced tongue carcinogenesis"Carcinogenesis. 22. 567-572 (2001)
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[Publications] Kiyoji Tanaka: "UV-induced skin carcinogenesis in xeroderma pigmentosum group A (XPA) gene-knockout mice with nucleotide excision repair-deficiency"Mutation Research. 477. 31-40 (2001)
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[Publications] Takatoshi Ishikawa: "Importance of DNA repair in carcinogenesis : evidence from transgenic and gene targeting studies"Mutation Research. 477. 41-49 (2001)
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[Publications] Machiko Murai: "Early postnatal ataxia and abnormal cerebellar development in mice lacking xeroderma pigmentosum group A and the Cockayne syndrome group B DNA repair genes"Proc.Natl.Acad.Sci., USA. 98. 13379-13384 (2001)
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[Publications] Shinya Kamiuchi: "Translocation of Cockayne syndrome group A protein to the nuclear matrix : possible relevance to transcription-coupled DNA repair"Proc.Natl.Acad.Sci., USA. 99. 201-206 (2002)
