2000 Fiscal Year Annual Research Report
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12204004
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
赤井 潤 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (70302891)
吉田 雅幸 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (80282771)
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| Keywords | ゲノム多様性 / 循環器疾患 / 高血圧 / 心筋症 / 心筋梗塞 / 難治性動脈炎 / 機能解析 / DSSラット |
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| Research Abstract |
循環器疾患(特に心筋梗塞、高血圧性心筋症、難治性動脈炎)の病因や病態形成に関わるヒトゲノムの多様性の意義を解明するために以下の研究を行った。心筋梗塞ないし動脈硬化症に関連すると考えられる多数の候補遺伝子の多型を検索し、見出された多型についいて患者-健常者比較研究を行った。調査した14遺伝子25多型のうち、有意な相関を認めたのはSELE、ACE、PECAM、COLIA2、CD14多型のみであった。このうちSELE多型(Ser128Arg)については、アデノウィルスベクターを用いた内皮細胞への強制発現を行い、単球および顆粒球の接着能変化を検討したところ、心筋梗塞と相関する128Argは128Serに比して約3倍の高い接着活性を示した。一方、DSSラットを用いて、6週よりの食塩負荷で、8週には心肥大が生じ、11週で求心性肥大の極期となり、12週より心内腔の拡大が生じることを観察した。このため、8週と12週の心筋サンプル間のsubtraction cDNAライブラリーを作製し、ランダムクローンのシークエンスを行ったところ、得られたクローンの約40%はest以外にはヒットしない新規遺伝子であった。これとは別に心筋特異的に発現する新規遺伝子として単離したHS-M21が心筋収縮のカルシウム感受性を制御することを解明したが、その機能を発揮する際にはMYPT1-MBSに結合することを明らかにした。またHS-M21トランスジェニックマウスにおいて、高血圧性心筋症と同様の症状である心肥大と徐脈陸不整脈が観察された。さらに、HLA領域内の高安動脈炎の感受性遺伝子マッピングを進めていたが、当該領域にある遺伝子群の多型を検索した結果、IKBL1遺伝子のプロモーター多型が本疾患と第一義的な相関を示すことを見出した。
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[Publications] Kimura A,Ota M,Katsuyama Y, et al.: "Mapping of the HLA-linked genes controlling the susceptibility to Takayasu's arteritis."Int.J.Cardiol.. 75. S105-S110 (2000)
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[Publications] Takahashi M,Hashimoto H,Akizuki M, et al.: "Lack of associatin between the Met196Arg polymorphism in the TNFR2 gene and autoimmune diseases accompanied by vasculitis including SLE in Japanese."Tissue Antigens. 57. 66-69 (2001)
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[Publications] Arimura T,Suematsu N,Zhou YB, et al.: "Identification, characterization and functional analysis of heart-specific myosin light chain phosphatase small subunit."J.Biol.Chem.. (in press).
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[Publications] Kimura A,Itoh-Satoh M,Hayashi T, et al.: "Molecular etiology of idiopathic cardiomyopathy in Asian populations."J Cardiol.. (in press).
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[Publications] M.Yoshida,L-J Chen,Y.Yasukochi, et al.: "Differenfiation-induced transmigration of HL60 cells across activated HUVEC monolayer involves E-selectin-dependent mechanism."Ann.N.Y.Acad.. 902. 307-310 (2000)
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[Publications] H.Ishii,M.Yoshida,A.Rosenzweig, et al.: "Adenoviral transduction of human E-selectin into isolated, perfused rat aortic segments : and ex vivo model for studying leukocyte-endothelial interactions."J.Leukocyte Biol.. 68. 687-692 (2000)
