循環器疾患関連遺伝子群の解明

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12204004
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 和泉 徹 北里大学, 医学部, 教授 (80143775) ; 安波 道郎 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (80244127)
• Keywords: ゲノム多様性 / 心筋梗塞 / 高血圧 / 心筋症 / 難治性動脈炎 / 遺伝子変異 / 動物モデル

Research Abstract

心筋梗塞、高血圧性心筋症、難治性血管炎などの心血管系疾患の発症に関連するゲノム多様性の解明を目的とした。心筋梗塞の解析では、約500名の患者サンプルを収集し、約500名の一般集団との比較を行った結果、CD14多型と心筋梗塞との有意な相関を認めた。CD14多型は、女性、肥満のない群により強く相関したことから、いわゆるlow-risk患者の遺伝的危険因子であると考えられた。一方、LTA多型と心筋梗塞との関連は認められなかった。また心筋梗塞患者のプールDNAとコントロールのプールDNAについて、全ゲノムにわたるマイクロサテライトマーカーを用いた多型パターン比較を行っている。高血圧性心筋症のモデルであるDahl食塩感受性ラットを用いた食塩負荷で、心肥大から心不全への移行期に3倍以上の発現変化を来たす遺伝子をDNAChipを用いて約870個選択し、うち約90個について発現の組織特異性を検討した結果、3種が心臓を中心に特徴的な発現パターンを示した。これらについて、ヒトオルソローグのゲノム構造を決定し、日本人集団における多型ないし変異を検討し、多数の多型を見出だした。うち1種の遺伝子(D-10)のミスセンス変異は、高血圧性心不全患者6名中2名に観察されたが、これは一般集団中の程度(約300人に1人)より有意に高頻度である。また、高血圧のない心肥大(肥大型心筋症)および心不全(拡張型心筋症)をもたらす遺伝子変異として、タイチン、MLP、テレトニン変異を同定した。難治性動脈炎の解析では、高安動脈炎感受性遺伝子であることが推定されるIKBLについて、核内に分布すること、IKB活性のないこと、精巣で特に強く発現することを明らかにした。また、この遺伝子の多型が慢性関節リウマチや若年性糖尿病と関連することを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Sakaguchi M, et al.: "Analysis of HLA in children with gelatin allergy"Tissue Antigens. 59. 412-416 (2002)
• [Publications] Harada H, et al.: "Genomic structure and eight novel exonic polymorphisms of the human N-cadherin gene"J Hum. Genet. 47. 330-332 (2002)
• [Publications] Kuroda N, et al.: "Clinical significance of T-wave alternans in hypertrophic cardiomyopathy"Circ. J.. 66. 457-462 (2002)
• [Publications] Hori H, et al.: "Analysis of the major epitope of the alpha 2 chain of bovine type I collagen in children with bovine gelatin allergy"J. Clin. Allergy Clin Immunol.. 110. 652-658 (2002)
• [Publications] Knoell R, et al.: "The cardiac mechanical stretch sensor machinery involves a Z disc complex that is defective in a subset of human dilated cardiomyopathy"Cell. 111. 943-955 (2002)
• [Publications] Okamoto K, et al.: "Identification of IkBL as the second MHC-linked susceptibility locus for Rheumatoid Arthritis"Am. J. Hum. Genet.. (in press).
• [Publications] Shao W, et al.: "Analysis of HLA-B polymorphism in insulin dependent diabetes mellitus in Japanese"MHC. (印刷中).
• [Publications] Hohda S, et al.: "Association study of the CD14 polymorphism with myocardial infarction in Japanese populations"Jpn. Heart J. (印刷中).
• [Publications] Kimura A, et al.: "HLA2002 Immunobiology of the Human MHC vol.1 (Hansen HA, Dupont B, eds.)"IHWG Press, Seattle(印刷中).
• [Publications] Yasunami M, et al.: "HLA2002 Immunobiology of the Human MHC vol.1 (Hansen HA, Dupont B, eds.)"IHWG Press, Seattle(印刷中).
• [Publications] Takahashi M, et al.: "HLA2002 Immunobiology of the Human MHC vol.1 (Hansen HA, Dupont B, eds.)"IHWG Press, Seattle(印刷中).
• [Publications] Kimura A, et al.: "Proceedings of ICCHF (eds. Matsumori A, et al.)"Klumer Academic Publishers, Boston(印刷中).
• [Publications] Kimura A, et al.: "Frontiers in Cardiovascular Health (eds. Dhalla NS, et al.)"Klumer Academic Publishers, Boston(印刷中).