循環器疾患関連遺伝子群の解明

2004 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12204004
• Research Institution: Medical Research Institute, Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 和泉 徹 北里大学, 医学部, 教授 (80143775) ; 安波 道郎 東京医科歯科大学, 大学院・疾患生命科学研究部, 助教授 (80244127)
• Keywords: 遺伝子変異 / 高血圧性心筋症 / 不整脈 / 心不全 / 心筋梗塞 / マイクロサテライト / 難治性動脈炎

Research Abstract

1)心筋梗塞の網羅的マイクロサテライト(MS)解析:心筋梗塞感受性遺伝子座を網羅的にスクリーニングすることを目的として、患者-健常者各1プールを用いて約18,000のMSタイピングを行い、関連を示す約2,000個の多型MSマーカーを選択した。これらのMSを別の1組の患者-健常者プールで二次スクリーニングし、242種のMSマーカーを得た。ついで、プールに用いた個体の個別タイピングを施行し関連が確認されたMSについて、さらに別の患者-健常者各200名の個別タイピングを実施し、5座位で有意な関連を確認した。
2)高血圧性心疾患の解析:食塩感受性高血圧ラット心筋で発現変化する遺伝子群のヒトオルソローグを解析し,高血圧性心筋症に有意に関連するDSS10遺伝子変異を同定した。また,DSS10はTcapに結合すること,疾患関連変異はその結合性を減弱することを解明した。一方、DSS10と類似した発現変化パターンを示すMLP、サイファー、FHL2遺伝子のそれぞれについて、その変異が拡張型心筋症の原因となること、およびそれぞれの機能変化を明らかにした。また、種々の不整脈患者についてチャネル遺伝子群の体系的な変異ないし多型の検索を行った結果、患者集団に特徴的なHCN4、KCNQ1、KCNH2、SCN5AあるいはRYR2遺伝子変異を発見し、それぞれの機能変化を解明した。
3)難治性動脈炎の解析:高安動脈炎との強い関連を示すIkBL多型は転写活性が低かった。また、Y2H法を用いてIkBLに結合するタンパク遺伝子の同定を進めた結果、数種のタンパクがIkBLに結合することが判明した。そのうちの一つはサイトカインや細胞外マトリックスなどの発現制御に関わることが知られている転写遺伝子であったが、pull-down法を用いてIkBLとの結合性を確認した。そこで当該遺伝子の近傍(約50kb上流)のマイクロサテライトを解析したところ、その多型が高安動脈炎と有意に関連した。このことは、IkBLおよびIkBL結合タンパクのいずれもが高安病の発症に関わることを示唆する。

Research Products

• [Journal Article] Association of clinical features with HLA in chronic pulmonary thromboembolism in Japan (2005)
  • Author(s): Tanabe N, Kimura A, Amano S, Okada O, Kasahara Y, Tatsumi K, Takahashi M, Shibata H, Yasunami M, Kuriyama T
  • Journal Title: Eur.Resp.J. 25 Pages: 131-138
• [Journal Article] Functional analysis of titin/connectin N2-B mutations found in cardiomyopathy (2005)
  • Author(s): Matsumoto Y, Hayashi T, Inagaki N, Takahashi M, Hiroi S, Nakamura T, Arimura T, Nakamura K, Ashizawa N, Yasunami M, Ohe T, Yano A, Kimura A
  • Journal Title: J.Muscle Res.Cell Motil (In press)
• [Journal Article] IKBL promoter polymorphism is strongly associated with resistance to type 1 diabetes in Japanese (2004)
  • Author(s): Yamashita T, Hamaguchi K, Kusuda Y, Kimura A, Sakata T, Yoshimatsu H
  • Journal Title: Tissue Antigens 63 Pages: 223-230
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] A Cypher/ZASP mutation associated with dilated cardiomyopathy alters the binding affinity to protein kinase C (2004)
  • Author(s): Arimura T, Hayashi T, Terada H, Lee SY, Zhou Q, Takahashi M, Ueda K, Nouchi T, Hohda S, Sibutani M, Hirose M, Chen J, Park JE, Yasunami M, Hayashi H, Kimura A
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 279 Pages: 6746-6752
• [Journal Article] TCAP mutations in hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy (2004)
  • Author(s): Hayashi T, Arimura T, Itoh-Satoh M, Ueda K, Hohda S, Inagaki N, Takahashi M, Hori H, Yasunami M, Nishi H, Koga Y, Nakamura H, Matsuzaki M, Choi BY, Bae SW, You CW, Han KH, Park JE, Knoll R, Hoshijima M, Chien KR, Kimura A.
  • Journal Title: J.Am.Col.Cardiol 44 Pages: 2192-2201
• [Journal Article] The role of a common TNNT2 polymorphism in cardiac hypertrophy (2004)
  • Author(s): Komamura K, Iwai N, Kokame K, Yasumura Y, Kim J, Yamagishi M, Morisaki T, Kimura A, Tomoike H, Kitakaze M, Miyatake K
  • Journal Title: J.Hum.Genet 49 Pages: 129-133
• [Journal Article] Functional characterization of a trafficking-defective HCN4 mutation, D553N, associated with cardiac arrhythmia (2004)
  • Author(s): Ueda K, Nakamura K, Hayashi T, Inagaki N, Takahashi M, Arimura T, Morita H, Higashiuesata Y, Hirano Y, Yasunami M, Takishita S, Yamashina A, Ohe T, Sunamori M, Hiraoka M, Kimura A
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 279 Pages: 27194-27198
• [Journal Article] Truncated KCNQ1 mutant, A178fs/105, forms hetero-multimer channel with wild-type causing a dominant-negative suppression due to trafficking. (2004)
  • Author(s): Aizawa Y, Ueda K, Wu LM, Inagaki N, Hayashi T, Takahashi M, Ohta M, Kawano S, Hirano Y, Yasunami M, Aizawa Y, Kimura A, Hiraoka M
  • Journal Title: FEBS Lett 574 Pages: 145-150
• [Journal Article] Novel C-terminus frameshift mutation, 1122fs/147, of HERG in LQT2: additional amino acids generated by frameshift cause accelerated inactivation (2004)
  • Author(s): Sasano T, Ueda K, Orikabe M, Hirano Y, Kawano S, Yasunami M, Isobe M, Kimura A, Hiraoka M
  • Journal Title: J.Mol.Cell.Cardiol. 37 Pages: 1205-1211
• [Journal Article] Clinical and genetic characteristics of GAD-antibody positive patients initially diagnosed as having type 2 diabetes (2004)
  • Author(s): Hamaguchi K, Kimura A, Kusuda Y, Yamashita T, Yasunami M, Takahashi M, Abe N, Yoshimatsu H
  • Journal Title: Diabet.Res.Clin.Pract. 66 Pages: 163-171
• [Journal Article] Unexpected mexiletine responses of a mutant cardiac Na+ channel implicate the selectivity filter as a structural determinant of antiarrhythmic drug access. (2004)
  • Author(s): Sasaki K, Makita N, Sunami A, Sakurada H, Shirai N, Yokoi H, Kimura A, Tohse N, Hiraoka M, Kitabatake A
  • Journal Title: Mol.Pharmacol. 66 Pages: 330-336
• [Book] HLA2004 Immunobiology of the Human MHC (2005)
  • Author(s): Kimura A, Takahashi M, Shibata H, Kobayashi Y, Obuchi N, Ota M, Inoko H, Numano F, Yasunami M
  • Publisher: (in press)
• [Book] HLA2004 Immunobiology of the Human MHC (2005)
  • Author(s): Yasunami M, Shibata H, Shao WS, Takahashi M, Hamaguchi K, Sakata T, Ota M, Inoko H, Kimura A
  • Publisher: (in press)
• [Book] HLA2004 Immunobiology of the Human MHC (2005)
  • Author(s): Takahashi M, Yasunami M, Tamai H, Kimura A
  • Publisher: (in press)