2000 Fiscal Year Annual Research Report
心肥大症関連遺伝子に基づいた蛋白質セラピー法による治療薬創出の試み
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12204078
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
松下 正之 岡山大学, 医学部, 助手 (30273965)
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| Keywords | ポリアルギニン / 蛋白質導入 / 心肥大症 / カルシニューリン / NFAT / シクロスポリン |
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| Research Abstract |
蛋白質セラピー法は11個のアルギニンからなるペプチドを融合させることにより、目的の蛋白質やペプチドをすべての組織へ導入できる方法である。この方法を利用し、ゲノム解析で同定された疾患遺伝子に11個のアミノ酸を融合させ、そのタンパク質を点滴注入することにより疾患遺伝子を補うことができる。心肥大症では、カルシニューリン(CaN)、NFATの活性異常が報告されている。本研究ではカルシニューリンとNFATの結合を阻止するペプチドおよびタンパク質に11個のアミノ酸を融合し、心肥大モデルマウスを用いて治療することを目的とし、以下の研究を行い成果を得る事ができた。
1、11個のアルギニンよりなるドメインが、報告されているHIV-TATの蛋白質導入ドメインより、効率良く蛋白を細胞内に導入する事を見い出した。
2、11個のアルギニンよりなる蛋白質導入は、細胞特異性があり脂質二重膜のみでは導入されない事を発見した。
3、11個のアルギニンとカルシニューリンとNFATの結合を阻止するペプチドの融合ペプチドは、ラットの腹腔投与により、心臓、肝臓、腎臓、筋肉などの組織に導入される事を確認した。
4、下大静脈の結紮による、肥大型心筋症モデルマウスにおいて、カルシニューリンの阻害薬であるシクロスポリンは治療効果があることが、確認された。現在カルシニューリンとNFATの結合を阻止するペプチド投与による評価を行っている。
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[Publications] Tomizawa K,Matsushita M. et al.: "Involvement of Cyclin-Dependent Kinase 5/p35(nck5a) in the Synaptic Reorganization of Rat Hippocampus during Kindling Progression.Jpn J Physiol."Jpn.J.Physiol. 50・5. 525-532 (2000)
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[Publications] Sung Ig Cho,Mamoru Koketsu, et al: "Novel compounds, '1,3-selenazine derivatives' as specific inhibitors of eukaryotic elongation factor 2-kinase (calmodulin-dependent protein kinase-III)"B.B.A.. 1475. 207-215 (2000)
