• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2001 Fiscal Year Annual Research Report

脳老化を制御するプロテアーゼシステムの解明

Research Project

Project/Area Number 12210019
Research InstitutionThe Institute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

西道 隆臣  理化学研究所, 神経蛋白制御研究チーム, チームリーダー(研究職) (80205690)

Keywordsアルツハイマー病 / βアミロイド / 中性エンドペプチダーゼ / ネプリライシン / カルパイン / カスパーゼ / カルパスタチン / カイニン酸
Research Abstract

(1)βアミロイド分解システムの同定と制御
動物脳内におけるβアミロイドペプチド(Aβ)の分解系路について検討を行い、中性エンドペプチダーゼの中で特にネプリライシンが主要な役割を担うことを見いだした。最も大切なことは、ネプリライシンノックアウトマウスにおいて、脳内Aβレベルが、ネプリライシン遺伝子発現レベルに逆相関して増加しており、部分的なネプリライシン活性の低下がAβ蓄積の原因となりうることを示したことである。詳細な免疫組織科学的検討により、ネプリライシンは神経細胞のプレシナプス側に存在し、さらに、インターニューロンに強く発現することを見いだした。また、一方で、初代培養ニューロンにネプリライシンを強制発現することによって、細胞内外のAβが顕著に減少した。このことから、分解系の低下を抑制することや分解系を操作して増強することは、加齢に伴うAβ蓄積を抑制することによって、アルツハイマー病の予防や治療に役立つ可能性があると考えられる。
(2)神経細胞質内プロテアーゼ群の病理作用の解析
神経毒(カイニン酸)による神経細胞死におけるカスパーゼの役割を解析するために、カスパーゼインヒビター(p35)を神経細胞に発現するトランスジェニックマウスを作成し、細胞死に対する効果を検討したところ、カスパーゼよりもカルパインの活性化が神経細胞死によく相関することが見いだされた。この点をさらに検討するために、カルパスタチントランスジェニックマウスを作成し、解析を始めた。さらに、カルパスタチンノックアウトマウスの作成も開始した。

  • Research Products

    (6 results)

All Other

All Publications (6 results)

  • [Publications] Shirotani, K., Tsubuki, S., Iwata, N., Takaki, Y., Harigaya, W., Maruyama, K., Kiryu-Seo, S., Kiyama, H., Iwata, H., Tomita, T., Iwatsubo, T., <Saido, T.C.>___-: "Neprilysin degrades both amyloid β peptides 1-40 and 1-42 most rapidly and efficiently among thiorphan- and phosphoramidon-sensitive endopeptidases"J. Biol. Chem.. 276. 21895-21901 (2001)

  • [Publications] Iwata, N., Tsubuki, S., Takaki, Y., Shirotani, K., Lu, B., Gerard, N.P., Gerard, C., Hama, E., Lee, H.-J., <Saido, T.C.>___-: "Metabolic regulation of brain Aβ by neprilysin"Science. 292. 1550-1552 (2001)

  • [Publications] Hama, E., Shirotani, K., Masumoto, H., Sekine-Aizawa., Y., Aizawa, H., <Saido, T.C.>___-: "Clearance of extracellular and cell-associated amyloid β peptide by viral expression of neprilysin in primary culture"J. Biochem. 130. 721-726 (2001)

  • [Publications] Kitazume, S., Tachida, Y., Oka, R., Shirotani, K., <Saido, T.C.>___-, Hashimoto, Y.: "Alzheimer's β-secretase, β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme, is responsible for cleavage secretion of a golgi-resident sialytransferease"Proc. Natl. Acad. Science, USA. 98. 13554-13559 (2001)

  • [Publications] Choi, W.-S., Lee, E.-H., Chung, C.-W., Jung, Y.-K., Jin, B.K., Kim, S.U., Oh, T.H., <Saido, T.C.>___-, Oh, Y..J.: "Cleavage of Bax is mediated by caspase-dependent or -independent calpain activation in dopaminergic neuronal cells : Protective role of Bcl-2"J. Neurochem. 77. 1531-1541 (2001)

  • [Publications] Kaneko, T., Yamashita, T., Tohma, Y., Nomura, M., Imajoh-Ohmi, S., <Saido, T.C.>___-, Nakao, M., Saya, H., Yamamoto, H., Yamashita, J.: "Calpain-dependent proteolysis of merlin occurs by oxidative stress in meningiomas : a novel hypothesis for tumorigenesis"Cancer. 92. 2662-2672 (2001)

URL: 

Published: 2003-04-03   Modified: 2016-04-21  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi