2001 Fiscal Year Annual Research Report
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12210021
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
田平 武 国立精神・神経センター, 神経研究所・6部, 部長 (80112332)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原 英夫 国立精神・神経センター, 神経研究所・6部, 室長 (00260381)
荒本 亘 国立精神・神経センター, 神経研究所・6部, 室長 (60311429)
高橋 慶吉 国立精神・神経センター, 神経研究所・6部, 室長 (40117148)
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイド / β蛋白 / グリピカン / ラフト / 老化 |
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| Research Abstract |
アルツハイマー病(AD)の発症機序の中心にβアミロイドがある。βアミロイドはβ蛋白(Aβ)からなり、Aβはその産生部位は未だ正確には分からないが、ラフトと呼ばれるドメインであると考えられる。産生されたAβは細胞外に分泌されるが、一部は細胞内に貯留し、ADの発症機序に絡むと思われる。そこで、細胞内Aβの存在様式を明らかにする為に、Aβ結合蛋白の同定を目的に本研究を行なった。ヒト脳を4Mグアニジン塩酸、50mM Tris,1%NP-40によりホモジエナイズし、その上澄をDEAEセファロース陰イオン交換カラムにかけ、塩濃度勾配(0-2.25M)により蛋白を分画した。これをドットブロット法によりAβ40と結合する画分を精製し、蛋白質を精製したところ、グリピカン1であった。グリピカン1は糖鎖によりAβ40と結合した。Aβ40はモノマーよりオリゴマー、ポリマーの方がよく結合した。グリピカン1はDIG画分(ラフト)に回収され、同画分にはAβのダイマー、オリゴマーが大量に回収された。グリピカン1は老人斑に沈着が見られた。このことから、Aβはラフトで産生され、大部分は分泌されるが、一部がオリゴマーとなって細胞内に貯蓄し、毒性を発揮する。グリピカン1はこれを捕捉し、細胞毒性を緩和している可能性がある。Aβオリゴマーを結合するグリピカン1の発見は新しく、大きな意義を有すると思われる。今後グリピカン1の加齢変化を明らかにし、脳の老化因子としてADの発症促進因子となっているか否かを明らかにする。
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[Publications] Chui DH, Takahashi K, Tabira T et al.: "Apoptotoc neurons in Alzheimer's disease frequently show intracellular A42 labeling"J Alzheimer Dis. 3. 231-239 (2001)
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[Publications] Miyamoto K, Tabira T, Ikemoto A et al.: "Familial frontotemporal dementia and parkinsonism with a novel mutation at an intron 10+11-splice site in the tau gene"Ann Neurol.. 50. 117-120 (2001)
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[Publications] Tabira T.: "Clioquinol's return : cautions from Japan (letter to the editor)"SCIENCE.. 292. 2251 (2001)
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[Publications] Tanahashi H, Tabira T.: "Three novel alternatively spliced isoforms of the human β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme (BACE) and their effect on amyloid β-peptide production"Neurosci Lett. 307. 9-12 (2001)
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[Publications] Mann DMA, Familial Alzheimer's Dis. Study Group (Tabira T et al.): "Amyloid angiopathy and variability in amyloid beta deposition is determined by mutation position in presenilin-1-linked Alzheimer's disease"Am J Pathol. 158. 2165-2175 (2001)
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[Publications] Araki W, Yuasa K, Tabira T et al.: "Proapoptotic effect of presenilin 2 (PS2) overexpression is associated with down-regulation of Bcl-2 in cultured neurons"J Neurochem. 79. 1-9 (2001)
