α-Synuclein代謝異常と酸化的ストレス-特にヘム異化系との関連

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12210030
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 武田 篤 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (70261534)
• Keywords: 酸化的ストレス / 神経変性 / ヘムオキシゲナーゼ / パーキンソン病 / アツルハイマー病 / ビリルビン / 神経細胞死

Research Abstract

今年度は以下の4点を検討した。
1)アルツハイマー病脳でのHO-1分布とtau蛋白の関連。
2)tau蛋白が病的epitope(Alz50)を獲得する条件。
3)HO-1過剰発現の細胞に対する影響。
4)α-synuclein過剰発現と酸化的ストレスとの関連。
結果は以下の通りである。
1)HO-1の発現分布はリン酸化tau発現細胞の一部(10%程度)であり、Alz50陽性細胞と一致していた。
2)精製tauをHNE(4-hydroxy-2-onenal)処理した所、Alz50抗原性獲得が見られた。
3)HO-1過剰発現により、oxidative stressに対する耐性獲得が見られた。
4)α-synuclein cDNAを発現ベクターに挿入し、培養細胞(SH-SY5Y)での過剰発現系を確立した。
以上から、以下の諸点を考察した。アルツハイマー病脳内において、Alz50-epitopeの分布とHO-1分布が一致、かつAlz50-epitopeが過酸化脂質(HNE)の曝露によりリン酸化されたtauから生じる事実から、HO-1発現はtau蛋白の病的修飾過程と密接に関連していることが示唆された。HNEはLysineを介して蛋白を化学修飾するが、一方BilirubinもLysine残基を介して蛋白と結合することが知られている。HO-1過剰発現実験の結果と併せて、ヘム異化系はtauの病的変化を抑制し、神経保護的に働いている可能性がある。パーキンソン病中脳黒質細胞でもHO-1は発現増大しており、現在α-synucleinとの関連を検討している。

Research Products

• [Publications] Takeda A.,Perry G.,Kutty RK.,Petersen RB.,Smith MA.: "Overexpression of heme oxygenase in neuronal cells, the posiible interaction with tau"Journal of Biological Chemistry. 275. 5395-5399 (2000)
• [Publications] Tateyama M.,Tobita M.,Takeda A.,Kikuchi A.,Itoyama Y.: "DNA single-strand breaks are increased in muscle diseases with rimmed vacuoles"Acta Neuropathologica. 100. 390-394 (2000)
• [Publications] Kimpara T.,Takeda A.,Yamaguchi T.,Arai H,Itoyama Y.: "Increased bilirubin and its derivatives in cerebrospinal fluid in Alzheimer's disease"Neurobiology of Aging. 21. 551-554 (2000)
• [Publications] Hasegawa T.,Yamaguchi K.,Wada T.,Takeda A.,Miyagi T.: "Molecular cloning of mouse ganglioside sialidase and its increased expression in neuro2a cell differentiation"Journal of Biological Chemistry. 275. 8007-8015 (2000)
• [Publications] Takeda A.,Smith MA.,Nunomura A.,Perry G.,Sayre LM.: "In Alzheimer disease, heme oxygenase is coincident with Alz50, an epitope of tau induced by 4-hydroxy-2-nonenal modification"Journal of Neurochemistry. 75. 1234-1241 (2000)
• [Publications] Zhu X.,Rottkamp CA.,Boux H.,Takeda A.,Perry G.,Smith MA.: "Activation of p38 kinase links tau phosphorylation, oxidative stress and cell cycle-related events in Alzheimer disease"Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. 59. 880-888 (2000)