アルツハイマー病.脳における過酸化脂質,特に過酸化コレステロールの解析 -アミロイドβ蛋白,アポソポ蛋白E,トランスフェソンとの関連について-

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12210036
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 玉岡 晃 筑波大学, 臨床医学系, 助教授 (50192183)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 望月 昭英 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (40301080)
• Keywords: アルツハイマー病 / 過酸化脂質 / アミロイドβ蛋白 / アポリポ蛋白E / トランスフェリン / アルデヒド脱水素酵素 / 酸化ストレス / 抗酸化作用

Research Abstract

アルツハイマー病(AD)脳では酸化ストレスが亢進しているが、本研究では過酸化脂質の指標としてthicbar bituric acic-reactive substance(TBARS)を用い、ADの危険因子であるアポリポ蛋白E(APOE)、トランスフェリン(Tf)、ミトコンドリア型アルデヒド脱水素酵素(ALDH2)の遺伝子多型やAD脳共通の病理所見である脳内アミロイドβ蛋白(Aβ)分子種との相関を解析した。
凍結保存した孤発性AD脳21例、対照脳16例より大脳皮質を切り出し、TBARSを指標として過酸化脂質を測定した。脳内に蓄積したAβは、トリス生食抽出画分とその沈渣の蟻酸抽出画分に含まれるものをそれぞれ可溶性Aβ、不溶性Aβとして、サンドイッチELISAを用いてAβ40とAβ42を分別定量した。また、凍結脳より抽出したDNAを用いて、APOE、Tf、ALDH2の遺伝子多型を同定した。
AD脳の過酸化脂肪質は対照脳より有意に増加しており、酸化刺激による過酸化脂質の増加はAD脳においてAPOE-ε4のアレル数と有意な相関を示した。APOEの遺伝子型を一致させてもAD脳では対照脳に比して過酸化脂質の有意な高値がみられ、TfやALDH2の遺伝子多型と過酸化脂質の相関については、晩発性ADで頻度が高いTfのC2やALDH2の2型において過酸化脂質の増加傾向が認められた。従って、これらの遺伝子多型が酸化ストレスを助長することによってADの危険因子として作用する可能性が示唆された。脳内AβとTBARSとの相関の検討では、不溶性のAβ42とのみ過酸化脂質は有意な相関が認められ、酸化ストレスによりAβ42の発現が誘導されることとの関連や、Aβ42がフリーラジカルのより強力な発生源として作用する可能性を示唆していた。また、酸化ストレスはADの病態カスケードの進展に関与している可能性が高いと考えられた。

Research Products

• [Publications] Sayoko Matsuno: "A case with myasthenia gravis (MG) emerging after splenectomy for idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP)."J Med. (in press).
• [Publications] Takahiko Tokuda: "Plasma levels of amyloid β proteins did not differ between subjects with and without taking statins"Ann Neurol.. (in press).
• [Publications] Kazuhiro Ishii: "Distinguishable effects of presenilin-1 and APP717 mutations on amyloid plaque deposition."Neurobiol Aging. (in press).
• [Publications] Hoshi K: "Cessation of cerebral hemorrhage recurrence associated with corticosteroid treatment"Amyloid. 7. 284-288 (2000)
• [Publications] Cavani S: "Plasma levels of amyloid beta 40 and 42 are independent from ApoE genotype and mental retardation"Am J Med Genet. 95. 224-228 (2000)
• [Publications] 渡辺雅彦: "橋梗塞で発症した多発椎骨動脈瘤"神経内科. 53[Suppl.2]. 286-287 (2000)
• [Publications] Tamaoka A: "Increased amyloid β protein in the skin of patients with amyotrophic lateral sclerosis"J Neurology. 247. 633-635 (2000)
• [Publications] 河野豊: "成人期に発症した睡眠時の律動性運動障害(rhythmic movement disorder of sleep)の一例"運動障害. 10(1). 25-29 (2000)
• [Publications] Tamaoka A: "Apolipoprotein E allele-dependent antioxidant activity in brains with Alzheimer's disease"Neurology. 54. 2319-2321 (2000)
• [Publications] Minoru Yasuda: "Novel presenilin-1 mutation with widespread cortical amyloid deposition but limited cerebral"J Neurol Neurosurg Psychiatry. 68. 220-223 (2000)
• [Publications] Mochizuki A: "A beta 42-positive non-pyramidal neurons around amyloid plaques in Alzheimer's disease"Lancet. 355. 42-43 (2000)
• [Publications] Harada H: "Clinical improvement following interferon-alpha alone as an initial treatment in chronic"Muscle Nerve. 23. 295-296 (2000)
• [Publications] 玉岡晃: "髄液・血液検査"脳の科学(2000年臨時増刊号). 22.. 185-189 (2000)
• [Publications] 玉岡晃: "ApoEの抗酸化作用からみたAlzheimer病発症誘導機構."最新医学. 55(7). 95-103 (2000)
• [Publications] 玉岡晃: "脳出血と髄液中のcystatin C"臨床検査. 44(13). 1668-1670 (2000)
• [Publications] 玉岡晃: "アルツハイマー病"スズケンメディカル. 4(2)(発表予定). (2001)
• [Publications] 玉岡晃: "アルツハイマー病"スズケンメファーマ. 4(2)(発表予定). (2001)
• [Publications] 玉岡晃: "アポE isoformと脳内過酸化脂質"Dementia Japan. 15(1)(発表予定). (2001)
• [Publications] 玉岡晃: "Annual Review神経2001"(Alzheimer病とγ secretase)中外医学社. 14 (2001)
• [Publications] 玉岡晃: "検査値のみかた(改訂2版)"(家族アルツハイマー病)中外医学社. 11 (2000)
• [Publications] 白岩伸子: "検査値のみかた(改訂2版)"(シトコンドソア脳筋症)中外医学社. 8 (2000)
• [Publications] 玉岡晃: "臨床医学のMinimum Essential"金原出版株式会社. 17 (2000)