酸化変化を認識するユビキチンシステムの神経変性疾患の封入体形成への関与

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12210082
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 岩井 一宏 京都大学, 生命科学研究科, 助教授 (60252459)
• Keywords: 酸化ストレス / ユビキチン修飾 / 鉄イオン代謝異常 / 神経変性疾患 / IRP2

Research Abstract

申請者らは鉄イオン代謝のマスター遺伝子であるRNA結合蛋白,IRP2(iron regulatory protein2)が鉄イオン存在下でのみプロテアソームで分解されること,分解に先立ち鉄イオンにより酸化修飾を受けることがシグナルとなって,ユビキチン修飾を受けることを示してきた.ユビキチン修飾に関与する酵素群はE1,E2,E3(ユビキチンリガーゼ)の3群からなり、そのうちE3が基質特異性を決定している.現在,IRP2をモデル系として酸化的修飾がシグナルとなるユビキチン修飾を触媒するE3同定を進めている.これまでにIRP2の鉄依存性分解に必須なIRP2特異ドメイン(IDDドメイン)を細胞内に発現させた際にIDDドメインが鉄依存的にIRP2のユビキチン修飾のE3(IRP2-E3)と結合することを明らかにした.すなわち,IDDドメインは鉄結合,鉄による酸化,IRP2-E3による認識の全てに必須のドメインであることが明らかとなった.現在はそのアッセイ系を用いてIRP2-E3の同定を進めている.また,米国のグループと共同で作製したIRP2ノックアウトマウスは全身の鉄代謝異常が原因と考えられる神経変性疾患を発症し,multiple system atrophy様の症状を呈することを明らかにし,鉄代謝異常による酸化ストレスの亢進が神経変性を引き起こすことを示した.加えて,順天堂大学・水野美邦教授,都立臨床研・田中啓二部長と共同で,家族性パーキンソン病の原因遺伝子Parkinがユビキチンリガーゼであることも明らかにし,ユビキチンシステムが神経変性疾患の発症に深く関与していることを示した.

Research Products

• [Publications] LaVaute,T., et al.: "Targeted deletion of iron regulatory protein 2 causes iron overload and neurodegenerative disease in mice."Nature Genet.. 27. 209-214 (2001)
• [Publications] Kamura,T., et al: "Activation of HIFI alpha ubiquitination by a reconstituted von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor complex."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 97. 10430-10435 (2000)
• [Publications] Shimura,H. et al.: "Familial Parkinson's disease gene product, Parkin, is a ubiquitin-protein ligase."Nature Genet.. 25. 302-305 (2000)
• [Publications] Orian,A., et al.,: "SCFbeta-TrCP ubiquitin ligase-mediated processing of NF-kB p105 requires phosphorylation of its C-terminus by 1kB kinase."EMBO J.. 19. 2580-2591 (2000)
• [Publications] Sadot,E., et al.: "Differential interaction of plakoglobin and beta-catenin with the ubiquitin-proteasome system."Oncogene. 19. 1992-2001 (2000)
• [Publications] 岩井一宏 他: "pVHLユビキチンリガーゼと発癌"実験医学・増刊号,タンパク質分解の最前線. 19. 142-147 (2001)