2000 Fiscal Year Annual Research Report
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12210100
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
満田 憲昭 愛媛大学, 医学部, 助教授 (10314329)
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| Keywords | アルツハイマー病 / プレセニリン-1 / CREB / プロモーター / 転写 |
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| Research Abstract |
プレセニリン-1(PS-1)は家族性早期発症アルツハイマー病の原因遺伝子として世界的な合意を得ている。我々は4.5kbのヒトPS-1プロモーター配列を解析し、転写開始位置の直前に存在するcAMP Response Element Binding Protein(CREB)の結合配列類似の配列PS1-CREに着目した。Electrophoretic mobility shift assayの結果、活性型の転写因子CREBは実際にヒトPS-1プロモーター上に存在するPS1-CRE配列と結合することが判った。しかも、ヒト神経芽細胞腫SK-N-SHやラット初代培養神経細胞をグルタミン酸やNMDAで刺激し、転写因子CREBを活性化するとPS-1遺伝子の発現が誘導されることが判った(Electrophoretic mobility shirt assay、ルシフェラーゼアッセイ)。さらにアデノウイルスを利用した遺伝子発現系を用いて活性型MEK(MAP kinase/ERK kinase)を過発現させ、その下流に存在するCREBを活性化すると、PS-1遺伝子の発現が誘導されること、逆に非活性型CREBを過発現させるとPS-1遺伝子の発現が抑制されることを示した。これらの結果は活性型CREBがPS-1遺伝子の発現を直接的に制御していることを証明している。
我々の成果は、グルタミン酸作動性シナプスにおけるPS-1遺伝子の発現制御機構のモデルと成り得る。またPS-1自体がシナプス機能に関与する可能性を示唆する。さらにPS-1遺伝子の発現制御により家族性アルツハイマー病の治療に応用できる可能性がある。
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[Publications] Noriaki Mitsuda: "Activated CREB regulates neuronal expression of Presenilin-1."Journal of Biological Chemistry. (in press).
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[Publications] Nobutaka Ohkubo: "Apolipoprotein E4 stimulates CREB's transcriptional activity through the ERK pathway."Journal of Biological Chemistry. 276・5. 3046-3053 (2001)
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[Publications] Atsushi Yamaguchi: "Akt Activation Protects Hippocampal Neurons from Apoptosis by Inhibiting transcriptional Activity of p53"Journal of Biological Chemistry. 276・7. 5256-5264 (2001)
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[Publications] Yasuko Hatanaka: "Low density lipoprotein receptor-related protein gene polymorphisms and risk for late-onset Alzheimer's disease in a Japanese population"Cl;inical Genetics. 58・4. 319-323 (2000)
