脳内HDLの機能:脳ステロール代謝平衡と障害の修復

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12210125
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 横山 信治 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (10142192)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 辻田 麻紀 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (10253262) ; 堂前 純子 名古屋市立大学, 医学部, 講師 (70227700) ; 伊藤 仁一 名古屋市立大学, 医学部, 助教授 (60167260)
• Keywords: コレステロール / アストロサイト / アポE / HDL / 脳障害修復

Research Abstract

脳内のコレステロール代謝平衡は血漿リポタンパク質からは独立し、脳内で独自に産生されたHDLにより担われ、HDL欠損症においても中枢神経系の障害を認めない。脳独自のHDL新生機構の探索の結果、アストロサイトは自ら合成する内因性のアポEによりコレステロールに富むHDLを産生する一方で、外因性のアポA-I等に反応してコレステロールの乏しいHDLを産生することが分かった。さらにこの仕分けは形質膜のraft domainのスフインゴミエリンによるコレステロール分子の拘束により制御されていることが示された(Ito J,Nagayasu Y,Yokoyama S.J.Lipid Res.2000,41:894-904.)。また、アストロサイトは未分化型ではアポE合成を行わず外因性のアポリポ蛋白質によってコレステロールに富んだHDLを新生する事から、このような特徴は細胞の分化とそれによる内因性のアポEの生合成能によって調節されることが示唆された(Zhang LY,Ito JI,Kato T,Yokoyama S.J.Biochem.2000,128:837-845.)。アストロサイトには神経細胞との共培養で強いアポE産生とコレステロールに富んだHDL放出が見られ、これは神経細胞からの液性因子によるアストロサイト自身からの酸性FGFの放出によるものであることが分かった。これらの結果は、アストロサイトの2種類のHDLの分別産生機構は脳の障害修復機転と関連があることを示した。

Research Products

• [Publications] Jin-ichi Ito and Shinji Yokoyama.: "Sialosylcholesterol induces reorganization of astrocyte filament network."Biochim.Biophys.Acta. 1495. 195-202 (2000)
• [Publications] Jin-ichi Ito, et al: "Cholesterol-sphingomyelin interaction in membrane and apolipoprotein-mediated cellular cholesterol efflux."J.Lipid Res.. 41. 894-904 (2000)
• [Publications] Maki Tsujita, et al: "Apolipoprotein-mediated cellular cholesterol/phospholipid efflux and plasma high density lipoprotein level in mice."Biochim.Biophys.Acta. 1485. 199-213 (2000)
• [Publications] Koon K.Teo, et al.: "Montague on behalf of the SCAT investigators. Long term effects of cholesterol lowering and angiotensin-converting enzyme inhibition on coronary atherosclerosis : The Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT)."Circulation. 102. 1748-1754 (2000)
• [Publications] Sumiko Abe-Dohmae, et al.: "Characterization of apolipoprotien-mediated HDL generation induced by cAMP in a murine macrophage cell line."Biochemistry. 39. 11092-11099 (2000)
• [Publications] Reijiro Arakawa, et al: "Involvement of caveolin-1 in cholesterol-enrichment of HDL during its assembly by apolipoprotein and THP-1 cells."J.Lipid Res.. 41. 1952-1962 (2000)
• [Publications] Shogo Suzuki, et al: "Enhancement of the cAMP-induced apolipoprotein A-I-mediated cellular lipid release by calmodulin inhibitors W7 and W5 from RAW264 mouse macrophage cell line cells."J.Cardiovasc.Pharmacol.. 36. 609-616 (2000)
• [Publications] Shinji Yokoyama.: "Release of cellular cholesterol : Molecular mechanism for cholesterol homeostasis in cells and in the body."Biochim.Biophys.Acta. 1529. 231-244 (2000)
• [Publications] Li-Yong Zhang,Jin-ichi Ito,Taiji Kato and Shinji Yokoyama.: "Cholesterol homeostasis in rat astrocytoma cells GA-1."J.Biochem.. 128. 837-845 (2000)
• [Publications] Shigehiro Tomimoto, et al: "Effect of probucol in lecithin-cholesterol acyltransferase deficient mice : Inhibition of two independent cellular cholesterol releasing pathways in vivo."Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.. (in press.). (2001)
• [Publications] Akitomo Goto, et al: "Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis in Japanese subjects : A study based on coronary angiography."Atheroscelrosis. (in press.). (2001)