がん原物質の活性化および解毒化酵素の機能と発がんリスク

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12213002
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 鎌滝 哲也 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00009177)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 十川 和博 東北大学, 大学院・生命科学研究科, 教授 (80175421)
• Keywords: チトクロームP450 (CYP) / 肺がん / タバコ / CYP1A2 / LBP-1 / AhRシグナル / 組織型 / 核移行

Research Abstract

(1)日本人男性喫煙者における大規模症例-対照研究;CYP2A6遺伝子多型と肺がん組織型別のリスクについて検討する目的で,日本人男性喫煙者1705名を用いた症例-対照研究を行った.血液検体よりゲノムDNAを調製し,CYP2A6遺伝子多型を判定した.多重ロジスティック回帰分析により調整オッズ比を算出したところ,CYP2A6^*1/^*4,^*1/^*7,^*1/^*9,^*1/^*10,^*4/^*4,^*4/^*7,^*4/^*9,^*7/^*7および^*7/^*9を有するヒトにおいてはCYP2A6^*1/^*1遺伝子型を有するヒトと比較して,調整オッズ比が有意に低かった.また,喫煙による肺がんリスクは予測されるCYP2A6酵素活性に依存して低下した.肺がん組織型別に同様の解析を行ったところ,どの組織型においても喫煙による肺がんリスクは予測されるCYP2A6の酵素活性に依存して低下した.中でも,腺がんにおいてはCYP2A6欠損群におけるオッズ比は0.39であったのに対し,喫煙と非常に関係があると考えられている扁平上皮がんおよび小細胞がんにおいてはオッズ比は0.07および0.10であり,そのリスクは野生型の約10分の1から15分の1であった.
(2)LBP-1ファミリータンパク質の生理機能のAhR-Arntとの関連;LBP-1タンパク質の核移行を調べたところ,LBP-1bのみが核に局在し,LBP-1aとLBP-1cは細胞質に局在した.この異なった細胞内局在がLBP-1タンパク質の転写活性に影響したと結論した.LBP-1bの核移行シグナルを調べたところ,オルタナティブスプライシングによってLBP-1bにのみに使われるエキソンがコードしている領域に存在することがわかった.また,このシグナルに点変異を導入し調べたところ,双極性の核移行シグナルであることが分かった.さらに,LBP-1aとLBP-1cの核移行メカニズムを調べたところ,LBP-1bとヘテロダイマーを形成し,それによって核移行が起きていることが明らかになった.

Research Products

• [Publications] Toide, K.et al.: "Aryl hydrocarbon hydroxylase represents CYP1B1, and not CYP1A1, in human freshly isolated white cells : trimodal distribution of Japanese population according to induction of CYP1B1 mRNA by environmental dioxins."Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.. 12. 219-222 (2003)
• [Publications] Kiyotani, K.et al.: "Decreased coumarin 7-hydroxylase activities and CYP2A6 expression levels in humans caused by genetic polymorphism in CYP2A6 promoter region (CYP2A6^*9)"Pharmacogenetics. 13. 689-695 (2003)
• [Publications] Takeuchi, H.et al.: "Pretreatment with methoxsalen, a potent human CYP2A6 inhibitor, strongly inhibits lung tumorigenesis induced by NNK in female A/J mice"Cancer Res.. 63. 7581-7583 (2003)
• [Publications] Mori, D.et al.: "Gene structure and promoter analysis of the rat BTEB2 gene"Gene. 304. 163-170 (2003)
• [Publications] Morita, M.et al.: "HLF/HIF-2a is a key factor in retinopathy of prematurity in assoiciation with erythropoietin"EMBO J.. 22. 1134-1146 (2003)
• [Publications] Kikuchi, Y.et al.: "Heterodimers of bHLH-PAS Protein Fragments Derived from AhR, AhRR, and Arnt Prepared by Co-Expression in Escherichia coli : Characterization of Their DNA Binding Activity and Preparation of a DNA Complex"J.Biochem.. 134. 83-90 (2003)
• [Publications] 山崎浩史ら: "薬物・外来異物に対する生体の代謝機構"本の泉社. 10 (2003)