ジーンターゲティングによるがん関連遺伝子の機能解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12213009
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 野田 哲生 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10183550)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 聡 秋田大学, 医学部, 教授 (10311565)
• Keywords: Patched / βカテニン / APC / PTEN

Research Abstract

コンディショナル・ノックアウトマウスとK14Creトランスジェニックマウスとの交配により、Patched遺伝子の表皮基底細胞特異的な不活化を行ない、表皮基底細胞腫(BC)の誘導に成功した。このBCではGli遺伝子の高い発現が観察され、ヒト基底細胞腫のモデル動物となると考えられた。興味深いことに、このマウスでは出生時にすでに殆どの表皮基底細胞でPatchedが不活化されているにも関わらず、病理組織学的には全く異常は認められず、その後成長するに従ってBSの発生が認められた。次いで、同様の手法を用いて活性化型変異を有するβカテニンを表皮基底細胞特異的に発現させたところ、分化の強力な抑制とアポトーシスの誘導が見られた。このことにより、従来我々が観察して来たAPCの不活化による表皮基底細胞の変化は、βカテニンの貯留によるものであると結論された。個体内の消化管上皮細胞では癌化を引き起こすシグナルが、他の上皮ではアポトーシスを誘導することが明らかとなったわけで、このアポトーシス誘導機構の解析は発がんメカニズムの理解にとっても重要であると考えられる。最後に、コンディショナル・ノックアウトマウスとCD19Creトランスジェニックマウスとの交配により、B細胞特異的にPTEN遺伝子の不活化を行なったところ、B1細胞の増加やB2細胞の増殖能の亢進が認められ、さらにクラススイッチ組み替えの障害が見られた。このことからPTENはB細胞の運命決定やホメオスタシス維持に重要であることが示された。

Research Products

• [Publications] Noda, T., et al.: "Involvement of Flt-1 tyrosine kinase (vascular endothelial growth factor receptor-1) in pathological angiogenesis"Cancer Res.. 61. 1207-1213 (2001)
• [Publications] Noda, T., et: "Intact LTP and fear memory but impaired spatial memory in mice lacking Ca∨2.3(α IB) channel"Biohcem. Biophys. Res. Commun.. 282. 242-248 (2001)
• [Publications] Noda, T., et: "A germ-line Tsc1 mutation causes tumor development and embryonic lethality that are similar, but not identical to, those caused by Tsc2 mutation in mice"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98(15). 8762-8767 (2001)
• [Publications] Noda, T., et: "Identification of a PDZ domain containing golgi protein GOPC, as an interaction partner of frizzled"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 286. 771-778 (2001)
• [Publications] Noda, T., et: "Somatic mutations of the PTEN/MMAC1 gene associated with frequent chromosomal loss detected by using comparative genomic hybridization in endometrial cancer"Gynecol. Oncol.. 83. 81-88 (2001)
• [Publications] Noda, T., et: "Cell-type-specific expression of a TESK1 promoter-linked lacZ gene in transgenic mice"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 286. 566-573 (2001)
• [Publications] Noda, T., et: "Analysis of Ca2+ currents in spermatocytes from mice lacking CaV2.3 (α 1E)Ca2+ Channel"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 288. 1032-1036 (2001)
• [Publications] Noda, T., et: "Apoptosis in neural crest cells by functional loss of APC tumor suppressor gene"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99. 297-302 (2002)
• [Publications] Noda, T., et: "Role of CaV 2.3 (α 1E) Ca2+ channel in ischemic neuronal injury"Basic and Clin. Neuropharmacol.. 13. 261-265 (2001)
• [Publications] Noda, T., et: "Role of CCK-A receptor for pancreatic function in mice : a study in CCK-A redeptor knockout mice"Pancreas. (in press).
• [Publications] Noda, T., et: "Claudin-based tight junctions are crucial for the mammalian epidermal barrier : a lesson from claudin-1-deficient mice"J. Cell Biol.. 156(6). 1099-1111 (2002)
• [Publications] Noda, T., et: "Altered water barrier function in epidermal-type fatty acid binding protein-deficient mice"J. Invest Dermatol.. 118(3). 430-435 (2002)
• [Publications] Suzuki, A., et: "T Cell-Specific Loss of Pten Leads to Defects in Central and Peripheral Tolerance"Immunity. 14. 523-534 (2001)
• [Publications] Suzuki, A., et: "Deletion of Pten in mouse brain causes seizures, ataxia and defects in soma size resembling Lhermitte-Duclos disease"Nature Genetics. 29. 396-403 (2001)
• [Publications] Suzuki, A., et: "Akt mediates Rac/Cdc42-Regulated Cell Motility in Growth Factor-Stimulated Cells and in Invasive PTEN-Knockout Cells"Current Biol.. 11. 1958-1962 (2001)