2000 Fiscal Year Annual Research Report
ラットモデルを用いたヒト成人T細胞白血病の発症に関わる因子についての研究
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12213041
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
大橋 貴 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (10282774)
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| Keywords | HTLV-I / ATL / animal model / CTL / vaccine / MHC-I |
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| Research Abstract |
ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV-I)は、成人T細胞白血病(ATL)の原因ウイルスであることが知られている。ATL発症に至る過程には感染細胞側の多段階の変化と宿主免疫応答の変化が関連していると考えられており、ATLの発症機序を解明するには、感染細胞側の癌化機構と宿主側の発癌防御機構について対照的に解析することが必要である。我々はこのような解析を行うために、ラットを用いたATL様疾患動物モデルの樹立を試み、これまでにHTLV-I感染細胞をヌードラットに接種することにより全身性に腫瘍形成が起こる系を確立した。本研究では、このモデル系を用いてHTLV-IがコードするTax遺伝子を組み込んだDNAワクチンの有効性を評価した。HTLV-I Tax発現プラスミドをGene Gunを用いて免疫正常ラット(F344/N Jcl-rnu/+)に接種したところ、そのラットのT細胞は有意に高いHTLV-I感染細胞特異的細胞傷害性T細胞(CTL)活性を獲得した。このT細胞をHTLV-I感染T細胞株の接種と同時に同系のヌードラット(F344/N Jcl-rnu/rnu)に移入したところ、T細胞を移入しない場合に認められる腫瘍形成と転移が抑制された。また、Tax発現DNAワクチンにより誘導した長期培養CTL細胞株とHTLV-I感染T細胞株FPM1-V1AXとを共培養したところ、Taxを発現しているにも拘わらずCTLに対する感受性が低下したFPM1-V1AX細胞のサブクローンが樹立された。この細胞ではMHC-Iの発現低下が認められたことから、このことがCTLからのエスケープに関与している可能性が示された。本研究により、HTLV-I腫瘍に対するDNAワクチンの有用性が示唆されたとともに、感染細胞特異的免疫応答を受けることで、生体内において感染細胞がCTLから逃避しうる形質を獲得する可能性も示された。
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[Publications] Hanabuchi S.: "Development of Human T-Cell Leukemia Virus Type 1-Transformed Tumors in Rats following Suppression of T-Cell Immunity by CD80 and CD86 Blockade."J.Virol.. 74. 428-435 (2000)
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[Publications] Nishigaki K.: "Erythroid cells rendered erythropoietin independent by infection with Friend spleen focus-forming virus show constitutive activation of phosphatidylinositol 3-kinase and Akt kinase : Involvement of insulin receptor substrate-related adapter proteins."J.Virol.. 74. 3037-3045 (2000)
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[Publications] Tsurutani N.: "Identification of critical amino acid residues in human immunodeficiency virus type 1 IN required for efficient proviral DNA formation at steps prior to integration in dividing and nondividing cells."J.Virol.. 74. 4795-4806 (2000)
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[Publications] Ohashi T.: "Prevention of Adult T cell leukemia-like lymphoproliferative disease in rats by adoptively transferred T cells from a donor immunized with HTL V-I Tax-coding DNA vaccine."J.Virol.. 74. 9610-9616 (2000)
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[Publications] Kannagi M.: "Immunological aspects of rat models of HTL V type 1-infected T lymphoproliferative disease."AIDS Res.Hum.Retroviruses. 16. 1737-1740 (2000)
