HTLV-1 TaxによるT細胞のトランスフォメーションの分子機構

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12213047
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 藤井 雅寛 新潟大学, 医学部, 教授 (30183099)
• Keywords: ウイルス / HTLV-1 / ATL / Tax / サイクリン / アポトーシス

Research Abstract

(1)誘導性のTax遺伝子を導入した細胞株を用いて、TaxがサイクリンD1、D2およびbcl-XLの発現を誘導することを明らかにした。これら3種類の遺伝子のプロモーターとリポーター遺伝子とのキメラ遺伝子を用いて解析したところ、NF-kB配列がいずれの場合も必須であることが示された。それに加えて、サイクリンD1およびbcl-XLではCREエンハンサーが協調的に関与することが示唆された。TaxはマウスのT細胞株(CTLL-2)をIL-2依存性から非依存性に変換することを証明しているが、これら3種類の遺伝子の発現誘導が、IL-2非依存性への変換と相関することを明らかにした。
(2)複数のATL患者の抹消血リンパ球(白血病細胞)がサイクリンD1(3/13)およびサイクリンD2(17/47)を過剰発現していることを見いだした。ATL由来のTaxを発現していないHTLV-1トランスフォームT細胞株においても、サイクリンD1およびD2遺伝子の発現は亢進していた。サイクリンD1およびD2がATLの病態に関与する可能性が示された。
(3)すべての(11/11)成人T細胞白血病患者の抹消血リンパ球において、転写因子AP-1のDNA結合活性が著名に亢進していることを見いだした。Taxを発現していないATL由来のT細胞株においても、AP-1は活性化していた。AP-1
(4)HTLV-1のTaxがAP-1結合配列を介して、遺伝子発現を活性化することを証明した。TaxはすべてのAP-1配列を活性化するのではなく、AP-1結合配列を2個持っているリポーターを選択的に活性化した。この発現誘導は、これまでに知られている転写因子NF-kBおよびCREBを介した転写活性化とは異なることが示された。

Research Products

• [Publications] Mori N.: "Human T-Cell Leukemia Virus Type I Tax Protein Induces the Expression of Anti-apoptotic Gene bcl-xL in Human T-Cells through Nuclear Factor-kB and c-AMP Responsive Element Binding Protein Pathways"Virus genes. (in press).
• [Publications] Iwai K.: "Human T-cell Leukemia Virus Type 1 Tax Protein Activates Transcription through AP-1-Site by Inducing DNA Binding Activity in T-cells"Virology. 279. 38-46 (2001)
• [Publications] Fujii M.: "Activation of oncogenic transcription factor AP-1 in T-cells infected with Human T-cell Leukemia Virus Type 1"AIDS.Res.Hum.Retro.. 16. 1603-1606 (2000)
• [Publications] Mori N.: "Constitutive activation of transcription factor AP-1 in primary adult T-cell leukemia cells"Blood. 95. 3915-3921 (2000)
• [Publications] Mori N.: "Aberration in signal transduction pathway in human T-cell leukemia virus type I-infected T cells"Acta Medica Nagasakiensia. 45. 1-8 (2000)