2000 Fiscal Year Annual Research Report

がん抑制遺伝子産物pVHLユビキチンリガーゼ欠損による発がん機構

Research Project

Project/Area Number	12213065
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	岩井一宏京都大学, 生命科学研究科, 助教授 (60252459)
Keywords	VHL / 腎細胞癌 / ユビキチン修飾 / HIF-1 / プロテアソーム / 選択的蛋白分解
Research Abstract	von Hippel-Lindau(VHL)病の原因遺伝子として同定されたVHLは80%以上の腎細胞癌においても欠損していることが知られているがん抑制性遺伝子である。VHL遺伝子産物pVHLはelongin B、elongin Cとの結合を介してCul2と結合しVBC-Cul2複合体を形成する。我々は昨年度VBC-Cul2がユビキチンリガーゼであり、pVHLはVBC-Cul2リガーゼの基質認識サブユニットとして機能していることを示してきた。本年度はVBC-Cul2がHIF-αのユビキチンリガーゼであり、VHL変異によってVBC-Cul2ユビキチンリガーゼの活性が消失してHIF-αが酸素依存性に分解されなくなることで、低酸素応答性mRNAが蓄積機構の少なくとも一部が説明可能であることが示した。しかしながら、ユビキチン修飾されるHIF-αが数%にすぎないことから、pVHLリガーゼによるユビキチン化にはHIF-αに何らかの修飾が必要である可能性が示唆された。VHL病では症状の多様性、多彩なVHL遺伝子変異が報告されており、しかも、症状とそれらVHL変異との間には相関が認められている。VHL病は褐色細胞腫の発生しないタイプI、発生をともなうタイプIIに病型分類がなされ、タイプIIでは変異pVHLが作られるミスセンス変異がほとんどであるのに付し、タイプIで認められる変異はミスセンス変異も認められるが、pVHLが作られないナンセンス変異が多いことが示されている。VHL欠損細胞に変異pVHLを発現した場合、I型変異ではHIF-αが分解されなかったのに対し、II型変異pVHLを発現させた場合にはHIF-αの発現は減弱していた。それゆえ、HIF-αのユビキチン化能と、VHL病の病型には相関のある可能性が示唆された。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] LaVaute,T., et al.: "Targeted deletion of iron regulatory protein 2 causes iron overload and neurodegenerative disease in mice."Nature Genet.. 27. 209-214 (2001)
[Publications] Kamura,T., et al: "Activation of HIF 1 alpha ubiquitination by a reconstituted von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor complex."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 97. 10430-10435 (2000)
[Publications] Shimura,H. et al.: "Familial Parkinson's disease gene product, Parkin, is a ubiquitin-protein ligase."Nature Genet.. 25. 302-305 (2000)
[Publications] Orian,A., et al.,: "SCFbeta-TrCP ubiquitin ligase-mediated processing of NF-kB p105 requires phosphorylation of its C-terminus by 1kB kinase."EMBO J.. 19. 2580-2591 (2000)
[Publications] Sadot,E., et al.: "Differential interaction of plakoglobin and beta-catenin with the ubiquitin-proteasome system."Oncogene. 19. 1992-2001 (2000)
[Publications] 岩井一宏他: "pVHLユビキチンリガーゼと発癌"実験医学・増刊号,タンパク質分解の最前線. 19. 142-147 (2001)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

がん抑制遺伝子産物pVHLユビキチンリガーゼ欠損による発がん機構

Principal Investigator

岩井 一宏 京都大学, 生命科学研究科, 助教授 (60252459)

Research Products

[Publications] LaVaute,T., et al.: "Targeted deletion of iron regulatory protein 2 causes iron overload and neurodegenerative disease in mice."Nature Genet.. 27. 209-214 (2001)

[Publications] Kamura,T., et al: "Activation of HIF 1 alpha ubiquitination by a reconstituted von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor complex."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 97. 10430-10435 (2000)

[Publications] Shimura,H. et al.: "Familial Parkinson's disease gene product, Parkin, is a ubiquitin-protein ligase."Nature Genet.. 25. 302-305 (2000)

[Publications] Orian,A., et al.,: "SCFbeta-TrCP ubiquitin ligase-mediated processing of NF-kB p105 requires phosphorylation of its C-terminus by 1kB kinase."EMBO J.. 19. 2580-2591 (2000)

[Publications] Sadot,E., et al.: "Differential interaction of plakoglobin and beta-catenin with the ubiquitin-proteasome system."Oncogene. 19. 1992-2001 (2000)

[Publications] 岩井一宏 他: "pVHLユビキチンリガーゼと発癌"実験医学・増刊号,タンパク質分解の最前線. 19. 142-147 (2001)

岩井一宏京都大学, 生命科学研究科, 助教授 (60252459)

[Publications] 岩井一宏他: "pVHLユビキチンリガーゼと発癌"実験医学・増刊号,タンパク質分解の最前線. 19. 142-147 (2001)