COX-2を分子標的とした難治性消化器癌の化学予防・治療に関する研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12213078
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 塩崎 均 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (70144475)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山本 浩文 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30322184) ; 中森 正二 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (70294080) ; 左近 賢人 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40170659)
• Keywords: COX-2 / 肝癌 / 膵癌 / 胆管癌 / 食道癌 / JTE-522 / CDAA / ラット肝癌モデル

Research Abstract

これまでに食道癌,肝臓癌、膵臓癌でのCOX-2を報告してきた。新たに以下の結果を得た。
1)胆管癌のCOX-2発現検討について
胆管癌(肝内胆管細胞癌13例,肝外胆管細胞癌22例、ファーター乳頭癌10例,胆嚢癌9例)についてCOX2蛋白発現について検討した。各胆管系癌においてCOX-2発現は非癌部炎症胆管、正常胆管に比べ有意に増加しており,その成果は,Hepatology誌に送り現在minor reviseの状態である。
2)COX-2阻害剤の増殖・浸潤・接着への影響
JTE-522は、50μMで、ヒト膵癌細胞株KMP-4,PSN-1,胆管癌細胞株HuCCT-1、NHCC-1の増殖を10%-50%抑制し,この効果は濃度依存的であった。KMP-4では、Con A刺激によりMMP-2の活性型が誘導されたが、50μMにより抑制された。Invasion assayにおいても、同濃度でPSN-1,KMP-4の浸潤能が抑制された。PSN1においては、50μMで接着能が30-50%減弱した。
3)ラット多段階発癌系のCOX-2阻害剤の影響
ラットにCDAA(コリン欠乏)食を与え36週をかけて,肝腺維症,肝硬変,肝癌を完成させる系を利用し,JTE-522 10mg/kg,30mg/kgの2濃度をCDAA食と同時投与し,発癌の抑制がみられるかを検討した。早期犠牲死群を21週でsacrificeしたところ,CDAA食単独では,肝小葉構造は消失,高度脂肪変性をきたし,線維形成が高頻度にみられた。一方,JTE-522,10mg/kg投与群では,脂肪変性と線維化が減少したが小葉構造の乱れは残存した。さらにJTE-522を30mg/kg投与した群では,小葉構造は正常に保たれ,脂肪変性や線維化はみられなかった。2001年4月には36週になり全てのラットを検索する。

Research Products

• [Publications] Miyata H, et.al.: "Overexpression of CDC25B overrides radiation-induced G2/M arrest and results in increased apoptosis in esophageal cancer cells."Cancer Res,. (in press). (2001)
• [Publications] Miyake Y, et.al.: "Extended micrometastases of lymph node as a maker for rapid recurrence of colorectal cancer."Clin Cancer Res.. (in press). (2001)
• [Publications] Shamma A, et.al.: "Up-regulation of cyclooxygenase-2 in squamous carcinogenesis of the esophagus."Clin Cancer Res,. 6. 1229-38 (2000)
• [Publications] Takemasa I, et.al.: "Overexpression of CDC25B phosphatase as a novel marker of poor prognosis of human colorectal carcinoma."Cancer Res,. 60. 3043-50 (2000)
• [Publications] Tsujie M, et.al.: "Expression of tumor suppressor gene p16 (INK4) products in primary gastric cancer."Oncology. 58. 126-36 (2000)
• [Publications] Miyake Y, et.al.: "Quantification of micrometastases in lymph nodes of colorectal cancer using real-time fluorescence polymerase chain reaction."Int J Oncol,. 16. 289-93 (2000)
• [Publications] Miyata H, et.al.: "CDC25B and p53 are independently implicated in radiation sensitivity for human esophageal cancers."Clin Cancer Res,. 6. 4859-65 (2000)
• [Publications] Shamma A., et.al.: "Loss of p27KIP1 expression predicts poor prognosis in patients with esophageal squamous cell carcinoma"Oncology. 58. 152-58 (2000)
• [Publications] Takiguchi S., et.al.: "Influence of CO2 pneumoperitoneum during laparoscopic surgery on cancer cell growth"Surg Endos. 14. 41-44 (2000)
• [Publications] Aihara T., et.al.: "Mammaglobin B gene as a novel marker for lymph node micrometastasis in patients with abdominal cancers"Cancer Letters. 150. 79-84 (2000)
• [Publications] Shamma A., et.al.: "Cyclin D1 overexpression in esophageal dysplasia : a possible biomarker for carcinogenesis of esophageal squamous cell carcinoma"Int J Oncol. 16. 261-266 (2000)
• [Publications] Shiozaki H., et.al.: "Clinical application of malignancy potential grading as a prognostic factor of human esophageal cancers"Surgery. 127(5). 552-561 (2000)
• [Publications] Kaneko K.,: "Establishment of a visible peritoneal micrometastatic model from a gastric adenocarcinoma cell line by green fluorescent protein"Int J Oncol. 16. 893-898 (2000)
• [Publications] Kawanishi K.,: "Correlation between loss of E-cadherin expression and overexpression of autocrine motility factor receptor in association with progression of human gastric cancers"Am J Clin Pathol. 113(2). 266-274 (2000)
• [Publications] Yano M., et.al.: "Squamous cell carcinoma of the esophagus infiltrating the respiratory tract is less sensitive to preoperative concurrent radiation and chemotherapy"J Am Coll Surg. 191(6). 626-634 (2000)