相同組換え修復機構の異常と発がん

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12213088
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 宮川 清 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (40200133)
• Keywords: 相同組換え / ゲノム不安定性 / DNA修復 / 乳がん / 染色体異常

Research Abstract

相同組換え修復においてRad51は中心的な役割を果たすが、哺乳動物の体細胞にはRad51と構造的に類似したRad51パラログが5種類存在する。これらはRad51と協調して相同組換え修復の早期過程に重要な役割を果たしていると考えられるが、ヒト細胞における機能は全く不明である。そこでRad51パラログの一つXRCC3の生物学的機能を明らかにするために、ヒト大腸がん細胞株においてノックアウト細胞を作製した。DNA架橋剤に対する高感受性,姉妹染色分体交換の低下、放射線照射後のRad51フォーカス形成の低下、染色体切断増加などの異常が欠損細胞で観察され、これらはXRCC3がRad51とともに相同組換え修復の早期過程に重要であることを示唆する。さらには、染色体倍加の頻度が欠損細胞では野生株と比較して有意に増加していた。これは1細胞周期において2回複製がおきることを意味するが,その分子機構を解析した結果、複製の開始に必須であるRPAとXRCC3が直接結合することが明らかとなった。さらにRPAの過剰発現は染色体倍加を促進し、XRCC3とRad52はこれを抑制することも判明した。このようなXRCC3のRPAに対する調節機能は野生型XRCC3の過剰発現によって証明されたのに対して、メラノーマ、膀胱がん、乳がんなどの発がんリスクに関与するバリアントXRCC3では欠損していた。これらの結果より、XRCC3のRPAに対する調節機能の異常が染色体の倍加の原因となって発がんのリスクに関わる可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Yoshihara, T.: "XRCC3 deficiency results in a defect in recombination and increased endoreduplication in human cells"The EMBO journal. 23(3). 670-680 (2004)
• [Publications] Ishida, M.: "Mnk1 is required for angiotensin II-induced protein systhesis in vascular smooth muscle cells"Circulation Research. 93(12). 1218-1224 (2003)